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Vol. 123 : Cancérogénicité de certains nitrobenzènes et d'autres produits chimiques industriels

En octobre 2018, 14 experts venus de six pays se sont réunis au Centre International de Recherche sur le Cancer (CIRC) à Lyon (France), pour finaliser leur évaluation de la cancérogénicité de l'ortho-phénylènediamine et de son sel de dichlorhydrate, du 2-chloronitrobenzène, du 4-chloronitrobenzène, du 1,4-dichloro-2-nitrobenzène, du 2,4-dichloro-1-nitrobenzène, du 2-amino-4-chlorophénol, du para-nitroanisole et du N,N-diméthylacétamide. Ces évaluations seront publiées dans le volume 123 des Monographies du CIRC1.

Peu de données quantitatives étaient disponibles pour caractériser l'exposition sur le lieu de travail ou dans la population générale, mais une exposition professionnelle est attendue pendant la production et l'utilisation de ces composés par inhalation, par contact cutané (la principale voie d'exposition au N,N-diméthylacétamide), ou par ingestion accidentelle. L'eau de boisson et certains produits de consommation peuvent contenir des résidus de certains de ces agents. Tous les agents ont été classés comme "peut-être cancérogènes pour l'homme" (groupe 2B), sur la base « d’indications suffisantes de cancérogénicité chez l’animal de laboratoire » et « d’indications insuffisantes » ou de l’absence de données chez l'homme. Pour la plupart des agents, les données mécanistiques étaient rares.

L'ortho-phénylènediamine est le composé d’origine du dichlorhydrate d'ortho-phénylènediamine. Il existe un équilibre acido-basique dépendant du pH entre les deux composés, et le Groupe de travail a considéré que les études in vivo sur l'un ou l'autre de ces composés étaient instructives sur le danger cancérogène des deux composés. L'ortho-phénylènediamine est utilisée dans la production de substances agrochimiques et pharmaceutiques, ainsi que de teintures et pigments utilisés pour colorer les cheveux et les fourrures. Le dichlorhydrate d'ortho-phénylènediamine est utilisé dans la fabrication de teintures, de revêtements et de produits chimiques photographiques. La population générale peut être exposée par les teintures capillaires (bien que l'utilisation de l'ortho-phénylènediamine dans les teintures capillaires soit interdite dans l'Union Européenne depuis 2007) et par d’autres produits contenant ces agents. Dans des études chez les rongeurs, l'exposition à l'ortho-phénylènediamine (testée sous forme de dichlorohydrate2) via l'eau de boisson augmentait l'incidence de l'adénome hépatocellulaire (AHC) chez les rongeurs mâles et femelles, de l'AHC et du carcinome hépatocellulaire (CHC) combinés chez les souris mâles, du CHC chez les souris femelles et chez les rats mâles et femelles, du papillome et du carcinome des cellules transitionnelles de la vessie chez les rats mâles et de l'adénome papillaire de la vésicule biliaire chez les souris mâles et femelles. Dans d'autres études, l'administration par voie alimentaire de dichlorhydrate d'ortho-phénylènediamine3 augmentait l'incidence du CHC chez les souris mâles et femelles et les rats mâles.

On ne disposait d'aucune donnée toxicocinétique sur l'orthophénylènediamine ou son dichlorhydrate, ni d'études mécanistiques dans lesquelles le dichlorhydrate d'orthophénylènediamine était administré. Chez les rongeurs, l'ortho-phénylènediamine et son dichlorhydrate produisaient une toxicité dans les systèmes hématologique, hépatique et rénal, organes cibles de la toxicité commune du 2- et 4-chloronitrobenzène et du 1,4- et 2,4-dichloro-1-nitrobenzène. Des données solides suggéraient que l'orthophénylènediamine est génotoxique, d’après des résultats positifs chez les mammifères, les cellules de mammifères in vitro, les plantes et les procaryotes.

Le 2-chloronitrobenzène est utilisé dans la fabrication de colorants et de divers autres produits chimiques ; les utilisations en aval comprennent les agents de préservation du bois, les inhibiteurs de corrosion, les pigments et les produits chimiques agricoles. Le 4-chloronitrobenzène est utilisé dans la production de produits chimiques agricoles, de produits pharmaceutiques, de peintures, de pigments, de colorants, de plastiques et de papier, ainsi que dans le traitement des textiles et du cuir. Le 2-chloronitrobenzène et le 4-chloronitrobenzène ont été détectés à de faibles concentrations dans des poissons comestibles. Le 2-chloronitrobenzène et le 4-chloronitrobenzène ont été mesurés dans l'air des lieux de travail dans des usines de produits chimiques, et des métabolites urinaires du 4-chloronitrobenzène ont été détectés chez des ouvriers. Des adduits à l’hémoglobine et du N-2-hydroxy-chloroaniline et du N-4-hydroxy-chloroaniline –des métabolites du 2-chloronitrobenzène et du 4-chloronitrobenzène, respectivement– ont été détectés dans le sang humain. Une méthémoglobinémie a été observée chez des humains exposés au 4-chloronitrobenzène. Chez les rats, le 2-chloronitrobenzène et le 4-chloronitrobenzène sont absorbés, largement distribués aux tissus et excrétés sous forme de métabolites dans l'urine et les fèces.

L'administration de 2-chloronitrobenzène dans l'alimentation3,4  augmentait l'incidence de l'AHC, du CHC et de l'hépatoblastome dans une étude menée chez des souris mâles et femelles ; du CHC dans une autre étude chez des souris mâles et femelles ; de l'AHC, du CHC et du carcinome des cellules rénales dans une étude chez des rats mâles ; et de l’AHC et du CHC dans une étude chez des rates. Dans une étude chez les souris, un régime alimentaire contenant du 4-chloronitrobenzène5  augmentait l'incidence du CHC et des lymphomes malins chez les souris mâles, et du CHC et des hémangiosarcomes hépatiques chez les souris femelles. Dans une autre étude3, l'administration par voie alimentaire de 4-chloronitrobenzène augmentait l'incidence du CHC chez les souris mâles et des tumeurs vasculaires chez les souris mâles et femelles. L'administration par voie alimentaire de 4-chloronitrobenzène5 a augmenté l'incidence des tumeurs spléniques malignes (fibrosarcome, ostéosarcome et hémangiosarcome) chez les rats mâles et femelles.

Le 1,4-dichloro-2-nitrobenzène et le 2,4-dichloro-1-nitrobenzène sont des intermédiaires dans la fabrication de pigments diazoïques, de produits agrochimiques, d'absorbants UV et de produits pharmaceutiques. Chez les rongeurs, l'administration par voie alimentaire de 1,4-dichloro-2-nitrobenzène6 augmentait l'incidence de l'AHC, du CHC et de l'hépatoblastome chez les souris mâles et femelles, et de l'adénome de la glande de Zymbal, de l'AHC, du CHC et de l'adénome ou du carcinome (combinés) des cellules rénales chez les rats mâles. Des régimes alimentaires contenant du 2,4-dichloro-1-nitrobenzène7 augmentaient l'incidence de l'AHC, du CHC, de l'hépatoblastome et de l'hémangiosarcome péritonéal chez les souris mâles et femelles, des adénomes et carcinomes des cellules rénales chez les rats mâles et femelles et des adénomes des glandes préputiales chez les rats mâles. Le 1,4-dichloro-2-nitrobenzène a augmenté l'incidence des gouttelettes hyalines et des cylindres granuleux des tubules proximaux chez les rats mâles, et les rats mâles et femelles exposés par voie alimentaire au 2,4-dichloro-1-nitrobenzène développaient une hyperplasie atypique et une néphropathie chronique progressive. Ni l'un ni l'autre de ces composés ne satisfaisait aux exigences des sept critères du CIRC8 pour une réponse tumorigène associée à l’alpha-2-globuline.

Le 2-amino-4-chlorophénol est utilisé dans la fabrication de colorants utilisés dans les textiles et d'autres produits de consommation (bien qu'il soit interdit de l’utiliser dans les teintures capillaires dans plusieurs pays) et dans la fabrication de produits pharmaceutiques. Chez les rongeurs, l'administration par voie alimentaire de 2-amino-4-chlorophénol9,10 a augmenté l'incidence du papillome à cellules squameuses du pré-estomac chez les souris mâles et femelles, du papillome et du carcinome à cellules squameuses du pré-estomac chez les rats mâles et femelles, et du carcinome des cellules transitionnelles de la vessie chez les rats mâles. Une méthémoglobinémie a été signalée chez des travailleurs exposés et chez des rats exposés de façon chronique. Il existe de faibles indications que le 2-amino-4-chlorophénol est génotoxique, y compris certains résultats positifs in vitro, de sorte que la pertinence des tumeurs du pré-estomac observées pour l’homme ne peut pas être écartée11.

Le para-nitroanisole est un nitrobenzène qui est utilisé dans la fabrication de colorants synthétiques utilisés dans les cosmétiques et autres produits de consommation. Chez les rongeurs, l'administration par voie alimentaire de para-nitroanisole12,13 augmentait l'incidence de l'AHC chez les souris femelles, du CHC et de l'hépatoblastome chez les souris mâles et femelles, de l'adénocarcinome utérin chez les rates et de l'AHC chez les rats mâles et femelles. Chez l’homme et les rongeurs, le paranitroanisole est métabolisé rapidement en para-nitrophénol, suivi par la formation de catéchol, la conjugaison et l'excrétion. Le para-nitroanisole induisait une néphropathie chronique progressive chez les rats mâles et femelles et une hépatotoxicité chez les souris mâles et femelles.

Le N,N-diméthylacétamide est utilisé dans la fabrication de fibres textiles, de produits agrochimiques, de produits pharmaceutiques, de produits chimiques fins, de revêtements et de films, et comme solvant pour les résines. Le N,N-diméthylacétamide et ses métabolites ont été mesurés dans l'air des lieux de travail et dans l'urine de travailleurs employés dans des installations de production de fibres synthétiques. Une étude épidémiologique qui évaluait la mortalité par cancer liée à l'exposition au N,N-diméthylacétamide, avec diverses limites, a été jugée insuffisante pour l’évaluation de la cancérogénicité chez l’homme. Le N,N-diméthylacétamide est absorbé par la peau, les poumons et le tractus gastro-intestinal, et ses métabolites comprennent l'acétamide. Le N,N-diméthylacétamide induit une hépatotoxicité chez l’homme et les rongeurs. Dans les études par inhalation14,15, le N,N-diméthylacétamide augmentait l'incidence de l'AHC chez les souris mâles et femelles et les rats mâles, et du CHC chez les souris femelles et les rats mâles.

 

Monographies du CIRC, Groupe de Travail du Vol. 123

Centre international de Recherche sur le Cancer, Lyon (France).

 

Références

1 International Agency for Research on Cancer. Volume 123: Some nitrobenzenes and other industrial chemicals. IARC Working Group. Lyon, France; Oct 9–16, 2018. IARC Monogr Eval Carcinog Risk Chem Hum (in press).

2 Matsumoto M, Suzuki M, Kano H, Aiso S, Yamazaki K, Fukushima S. Carcinogenicity of ortho-phenylenediamine dihydrochloride in rats and mice by two-year drinking water treatment. Arch Toxicol 2012; 86: 791–804.

3 Weisburger EK, Russfield AB, Homburger F, et al. Testing of twenty-one environmental aromatic amines or derivatives for long-term toxicity or carcinogenicity. J Environ Pathol Toxicol 1978; 2: 325–56.

4 Matsumoto M, Umeda Y, Senoh H, et al. Two-year feed study of carcinogenicity and chronic toxicity of ortho-chloronitrobenzene in rats and mice. J Toxicol Sci 2006; 31: 247–64.

5 Matsumoto M, Aiso S, Senoh H, et al. Carcinogenicity and chronic toxicity of para-chloronitrobenzene in rats and mice by two-year feeding. J Environ Pathol Toxicol Oncol 2006; 25: 571–84.

6 Yamazaki K, Aiso S, Matsumoto M, et al. Carcinogenicity and chronic toxicity of 1,4-dichloro-2-nitrobenzene in rats and mice by two years feeding. Ind Health 2006; 44: 230–43.

7 Kano H, Suzuki M, Senoh H, et al. 2,4-Dichloro-1-nitrobenzene exerts carcinogenicities in both rats and mice by two years feeding. Arch Toxicol 2012; 86: 1763–72.

8 International Agency for Research on Cancer. Species differences in thyroid, kidney and urinary bladder carcinogenesis. Proceedings of a consensus conference. Lyon, France, 3–7 November 1997. IARC Sci Publ 1999; 147: 1–225.

9 Japan Bioassay Research Center. Summary of feed carcinogenicity study of 2-amino-4-chlorophenol in B6D2F1 mice. Japan Organization of Health and Safety, Japan, 2008. http://anzeninfo.mhlw.go.jp/user/anzen/kag/pdf/gan/2-Amino-4-Chlorophenol_Mice.pdf (accessed Apr 11, 2019).

10 Yamazaki K, Suzuki M, Kano H, et al. Oral carcinogenicity and toxicity of 2-amino-4-chlorophenol in rats. J Occup Health 2009; 51: 249–60.

11 International Agency for Research on Cancer. Predictive value of rodent forestomach and gastric neuroendocrine tumours in evaluating carcinogenic risks to humans. IARC Tech Publ 2003; 39: 1–184.

12 Japan Bioassay Research Center. Summary of feed carcinogenicity study of p-nitroanisole in BDF1 mice. Japan Organization of Health and Safety, Japan, 2004. http://anzeninfo.mhlw.go.jp/user/anzen/kag/pdf/gan/p-Nitroanisole_Mice.pdf (accessed Apr 11, 2019).

13 Japan Bioassay Research Center. Summary of feed carcinogenicity study of p-nitroanisole in F344 rats. Japan Organization of Health and Safety, Japan, 2004. http://anzeninfo.mhlw.go.jp/user/anzen/kag/pdf/gan/p-Nitroanisole_Rats.pdf (accessed Apr 11, 2019).

14 Japan Bioassay Research Center. Summary of inhalation carcinogenicity study of N,N-dimethylacetamide in B6D2F1/Crlj mice. Japan Organization of Health and Safety, Japan, 2013. http://anzeninfo.mhlw.go.jp/user/anzen/kag/pdf/gan/0754_MAIN.pdf (accessed Apr 11, 2019; in Japanese).

15 Japan Bioassay Research Center. Summary of inhalation carcinogenicity study of N,N-dimethylacetamide in F344/DuCrlCrlj rat. Japan Organization of Health and Safety, Japan, 2013. http://anzeninfo.mhlw.go.jp/user/anzen/kag/pdf/gan/0753_MAIN.pdf (accessed Apr 11, 2019; in Japanese).

 

Lancet Oncol 2018

Article en anglais publié en ligne le 1er novembre 2018

http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30823-4

Pour plus d’informations sur les Monographies du CIRC, voir : http://monographs.iarc.fr/

 

Prochaines réunions

12–14 novembre 2018 : Groupe consultatif pour recommander une mise à jour du préambule.

25–27 mars 2019 : Groupe consultatif pour recommander les priorités pour les monographies du CIRC en 2020-2024.

4–11 juin 2019 : Volume 124 : Travail posté impliquant une perturbation du rythme circadien.

 

Membres du Groupe de Travail de la Monographie

M Van den Berg (Pays-Bas) — Meeting Chair ; H U Käfferlein (Allemagne) ; L Perbellini (Italie) ; M Matsumoto, T Nomiyama, K Ogawa, H Sone (Japon) ; J W Cherrie (Royaume-Uni) ; R Cattley, D C Dorman, J K Dunnick, J M Gohlke, J Jinot, L Kopylev (Etats-Unis)

 

Déclaration d’intérêts

J.W. Cherrie a travaillé comme consultant pour la compagnie pétrolière italienne ENI (propriétaire de ENICHEM-Fibre, une entreprise qui utilise le N,N-diméthylacétamide). Son travail a duré 10 à 15 jours et concernait une affaire pénale liée à l'exposition à l'amiante des travailleurs d'une raffinerie. Le revenu du travail a été versé directement à son université, il n'a pas bénéficié personnellement du travail, et la consultation n'était pas liée au N,N-diméthylacétamide ou à ENICHEMFibre.

Les autres membres du Groupe de Travail déclarent n'avoir aucun conflit d'intérêts.

 

Spécialistes invités

Aucun

 

Représentants

M Sarpa de Campos Mello, pour l’Institut National du Cancer du Brésil, Ministère de la Santé, Brésil

Déclaration d’intérêts

Tous les Représentants déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêts.

 

Observateurs

J O’Connor, pour E.I. du Pont de Nemours and Company (DuPont), Etats-Unis

Déclaration d’intérêts

J. O'Connor est employé par DuPont, une entreprise qui utilise l'un des produits chimiques dont il est question (N,N-diméthylacétamide), qui entre dans la fabrication de certains produits DuPont. DuPont a assumé les frais de sa présence à l'assemblée et lui verse un salaire et des avantages sociaux dans le cadre de son emploi.

 

Secrétariat du CIRC

L Benbrahim-Tallaa; V Bouvard; F El Ghissassi; Y Grosse; K Z Guyton; A Hall; H Mattock; A Paul; M Schubauer-Berigan; K Straif

Déclaration d’intérêts

Tous les membres du Secrétariat déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêts.

 

Pour le Préambule aux Monographies, lire :

http://monographs.iarc.fr/ENG/Preamble/index.php

Pour les conflits d’intérêts, lire :

https://monographs.iarc.fr/wpcontent/uploads/2018/08/vol123-participants.pdf

 

Traduit de l’anglais par le Département Cancer Environnement

Relecture : Groupe des Monographies du CIRC, Groupe Communication du CIRC

19 avr. 2019