Vol. 134 : Cancérogénicité de l’aspartame, du méthyleugénol et de l’isoeugénol

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Présentation

En juin 2023, un Groupe de travail composé de 25 chercheurs de 12 pays s’est réuni au Centre international de Recherche sur le Cancer (CIRC) à Lyon, en France, pour finaliser son évaluation de la cancérogénicité de l’aspartame, du méthyleugénol et de l’isoeugénol. L’aspartame a été classé comme « peut-être cancérogène pour l’homme » (Groupe 2B) sur la base d’indications « limitées » de cancer chez l’homme. Il existe également des indications « limitées » de cancer chez l’animal de laboratoire et des indications mécanistiques « limitées ». Le méthyleugénol a été classé comme « probablement cancérogène pour l’homme » (Groupe 2A) sur la base d’indications « suffisantes » de cancer chez l’animal de laboratoire et d’indications mécanistiques « fortes », incluant des études sur des souris humanisées et étayées par des études mécanistiques chez des humains exposés. L’isoeugénol a été classé comme « peut-être cancérogène pour l’homme » (Groupe 2B) sur la base d’indications « suffisantes » de cancer chez l’animal de laboratoire. Pour le méthyleugénol et l’isoeugénol, les indications concernant le cancer chez l’homme sont « insuffisantes », aucune étude épidémiologique n’étant disponible. Ces évaluations seront publiées dans le Volume 134 des Monographies du CIRC1. Immédiatement après la réunion du CIRC sur l’identification des dangers cancérogènes, le Comité mixte FAO/OMS d’experts des additifs alimentaires (JECFA) a procédé à une évaluation des risques, y compris un réexamen de la dose journalière admissible de l’aspartame. Un résumé de ces résultats a été publié.

L’aspartame est un édulcorant artificiel hypocalorique largement utilisé dans les aliments et les boissons depuis les années 1980. Les concentrations les plus élevées se trouvent dans les édulcorants de table, les chewing-gums et les compléments alimentaires ; historiquement, les boissons édulcorées artificiellement ont été la principale source d’exposition à l’aspartame (>90 % de l’exposition totale dans certaines populations). Actuellement, les boissons édulcorées artificiellement restent une source importante d’exposition à l’aspartame, mais l’aspartame est généralement utilisé dans des mélanges avec d’autres édulcorants. Les cosmétiques et les médicaments constituent d’autres sources d’exposition à l’aspartame. L’exposition professionnelle par inhalation lors de la production de produits contenant de l’aspartame a été signalée, mais les données sont rares. Les informations disponibles indiquent que le métabolisme de l’aspartame est similaire chez l’homme et dans les systèmes expérimentaux ; l’aspartame est hydrolysé en acide aspartique, en un acide aminé essentiel, la phénylalanine, et en méthanol. Dans les systèmes expérimentaux (primates), l’acide aspartique et le méthanol sont principalement excrétés sous forme de CO2 ; toutefois, la majeure partie de la phénylalanine est conservée.

En ce qui concerne le cancer chez l’homme, il existe des indications « limitées » que l’aspartame provoque des carcinomes hépatocellulaires. Les études de cohorte prospectives évaluant la consommation de boissons édulcorées artificiellement à des périodes et dans des pays où les boissons édulcorées artificiellement contenaient principalement de l’aspartame et constituaient la principale source d’exposition à l’aspartame ont été considérées comme informatives pour l’évaluation, car la consommation de boissons édulcorées artificiellement a été jugée comme un indicateur fiable de l’exposition à l’aspartame. L’étude NutriNet-Santé est la seule grande étude de cohorte prospective qui a évalué de manière exhaustive l’exposition à l’aspartame à partir de toutes les sources alimentaires2. Bien que cette étude ait fait état d’une association entre l’aspartame et un risque accru de cancer du sein, de cancer lié à l’obésité et de cancer en général, ces résultats n’étaient pas cohérents dans l’ensemble des études disponibles. L’étude NutriNet Santé n’a pas examiné l’association entre l’aspartame et le risque de cancer du foie. Le Groupe de travail a identifié trois études, comprenant quatre cohortes prospectives, qui ont évalué l’association entre la consommation de boissons édulcorées artificiellement et le risque de cancer du foie. Celles-ci incluaient une vaste étude de cohorte, menée dans dix pays européens, qui a évalué l’association entre les boissons édulcorées artificiellement et l’incidence du carcinome hépatocellulaire3 ; une deuxième étude, regroupant les données de deux grandes cohortes aux Etats-Unis, qui a examiné l’association entre la consommation de boissons édulcorées artificiellement et l’incidence du cancer du foie en fonction du statut diabétique4 ; et une autre vaste étude de cohorte prospective aux Etats-Unis qui a évalué l’association entre les boissons édulcorées artificiellement et la mortalité due au cancer du foie5. Dans ces trois études, des associations positives entre la consommation de boissons édulcorées artificiellement et l’incidence du cancer ou la mortalité par cancer ont été rapportées dans l’ensemble de la population étudiée3 ou dans des sous-groupes pertinents4,5. Les trois études étaient de grande qualité et contrôlaient de nombreux facteurs de confusion potentiels. Cependant, le Groupe de travail a conclu qu’il n’était pas possible d’exclure avec une confiance raisonnable la chance, les biais ou les facteurs de confusion dans cet ensemble d’études. Par conséquent, les indications de cancer chez l’homme ont été jugées « limitées » pour le carcinome hépatocellulaire et « insuffisantes » pour les autres types de cancer.

Le Groupe de travail a évalué plusieurs études de cancérogénicité menées sur plusieurs espèces (souris, rat, chien et hamster), y compris des rapports d’études réglementaires rendus publics par l’Autorité européenne de sécurité des aliments (EFSA), qui ont fait état de résultats négatifs après une exposition orale à l’aspartame. Il a été noté que plusieurs des études négatives ont été menées avant l’avènement des directives relatives aux bonnes pratiques de laboratoire (BPL) et présentaient certaines limites, par exemple le manque d’informations sur la pureté de la substance testée et l’histopathologie sélective. Aucune augmentation significative de l’incidence de tumeurs n’a été observée dans trois études conformes aux BPL bien menées sur des souris transgéniques mâles et femelles6. Le Groupe de travail a noté que ces nouveaux modèles de souris transgéniques n’étaient peut-être pas suffisamment sensibles pour détecter un effet cancérogène de l’exposition chronique à l’aspartame. Chez les souris Swiss et les rats Sprague-Dawley exposés par voie périnatale puis par voie orale postnatale (alimentation), l’aspartame a provoqué des carcinomes hépatocellulaires, des adénomes ou des carcinomes hépatocellulaires (combinés), des carcinomes bronchioloalvéolaires, des adénomes ou des carcinomes bronchioloalvéolaires (combinés), des leucémies lymphoblastiques, des leucémies monocytaires et des tumeurs myéloïdes totales chez les souris mâles ; des leucémies lymphoblastiques et des leucémies (tous types) chez les souris femelles ; des schwannomes malins chez les rats mâles ; et des carcinomes de la glande mammaire, des papillomes du bassinet rénal et des leucémies (tous types) chez les rats femelles7-9. Chez les rats Sprague-Dawley exposés par administration orale (alimentation), l’aspartame a provoqué des carcinomes du bassinet rénal et de l’uretère, des papillomes ou carcinomes du bassinet rénal et de l’uretère (combinés) et des carcinomes de la glande mammaire chez les femelles, ainsi que des leucémies monocytaires, des sarcomes histiocytaires et des tumeurs myéloïdes totales chez les mâles9,10. En raison de préoccupations concernant certains diagnostics de lymphomes et de combinaisons apparentées et d’autres proliférations lymphoïdes dans ces études, le Groupe de travail a concentré son évaluation sur toutes les autres lésions néoplasiques. Bien que les données des études susmentionnées7-10 aient suggéré que l’aspartame avait une activité cancérogène, dans l’ensemble, le Groupe de travail a considéré que les indications de cancer chez l’animal de laboratoire étaient « limitées » en raison de questions relatives à l’adéquation de la conception, de la conduite, de l’interprétation et du rapport de chacune des études. Par exemple, l’absence d’ajustement pour les effets de portée7-9 peut avoir conduit à des résultats faussement positifs pour l’incidence et la tendance. Une minorité du Groupe de travail n’a pas partagé ces préoccupations concernant cette série d’études et a considéré que les indications de cancer chez l’animal de laboratoire étaient « suffisantes » ; ils ont donc soutenu une classification dans le Groupe 2A plutôt que dans le Groupe 2B pour l’aspartame.

En ce qui concerne les caractéristiques clés des cancérogènes, l’aspartame a induit un stress oxydatif dans les systèmes expérimentaux, montré par l’altération des biomarqueurs du stress oxydatif, y compris la peroxydation lipidique dans plusieurs tissus, notamment le foie, dans de nombreuses études sur les rongeurs. Dans différents systèmes expérimentaux, plusieurs études ont suggéré que l’aspartame induisait une inflammation chronique et un petit nombre d’études ont suggéré que l’angiogenèse était augmentée. Bien qu’il y ait eu quelques résultats positifs concernant la génotoxicité dans plusieurs études, beaucoup d’entre elles présentaient des limites au niveau de la conception, de l’analyse des données et de l’interprétation. Sur la base des résultats ci-dessus, les indications mécanistiques pour l’aspartame étaient « limitées » en ce qui concerne les caractéristiques clés des cancérogènes. En outre, des études pertinentes menées sur des rongeurs ont montré que l’exposition à l’aspartame augmentait les niveaux d’insuline dans le sérum11. Bien que ces résultats indiquent des altérations de la sensibilité à l’insuline, le Groupe de travail a considéré que la pertinence de ces résultats pour les mécanismes de la cancérogenèse constituait une lacune notable de la recherche.

Le méthyleugénol est un composé aromatisant et parfumant présent naturellement dans les huiles essentielles de diverses plantes. Il est utilisé dans les cosmétiques et les produits de soins personnels, ainsi que comme appât pour les insectes. Son utilisation en tant qu’agent aromatisant a été interdite dans l’Union européenne (UE) et aux Etats-Unis, mais il est toujours présent dans divers aliments et produits de consommation en raison de sa présence naturelle dans les herbes et les épices. Aucune donnée sur l’exposition professionnelle n’était disponible. La population générale est exposée de manière omniprésente, le plus souvent à de faibles niveaux, par l’ingestion d’aliments ou par voie cutanée via des produits de soins personnels. Bien que les données soient rares, il semble que le méthyleugénol soit absorbé chez l’homme après exposition orale et qu’il pénètre le derme. Chez les rongeurs, le méthyleugénol forme des métabolites actifs dans le foie (par exemple, le 1′-hydroxyméthyleugénol) et est excrété dans l’urine sous forme de sulfates ou glucuronides conjugués après exposition orale.

Les indications « suffisantes » de cancer chez l’animal de laboratoire pour le méthyleugénol étaient fondées sur une augmentation de l’incidence de néoplasmes malins et d’une combinaison de néoplasmes bénins et malins chez deux espèces dans deux études conformes aux BPL. Chez les souris B6C3F1 et les rats F344 exposés par administration orale (gavage), le méthyleugénol a provoqué des adénomes hépatocellulaires, des carcinomes hépatocellulaires et des adénomes ou carcinomes hépatocellulaires (combinés) chez les souris et les rats mâles et femelles ; des hépatoblastomes chez les souris mâles et femelles ; des hépatocholangiomes, des hépatocholangiocarcinomes et des tumeurs neuroendocrines de l’estomac glandulaire bénignes et malignes chez les rats mâles et femelles ; et des adénomes du tubule rénal, des fibroadénomes de la glande mammaire, des fibromes cutanés, des fibromes ou fibrosarcomes (combinés) cutanés et des mésothéliomes chez les rats mâles12.

Le méthyleugénol présente de nombreuses caractéristiques clés des cancérogènes dans des systèmes expérimentaux, y compris des souris humanisées, confirmées par des études chez l’homme. Des adduits à l’ADN pro-mutagènes du méthyleugénol ont été détectés dans des échantillons de foie et de poumon humains, dans le foie de souris transgéniques pour la sulfotransférase humaine (SULT1A1/2) et dans d’autres systèmes expérimentaux. Des adduits à l’ARN et aux protéines du méthyleugénol ont été trouvés chez les rongeurs. Le méthyleugénol et le 1′-hydroxyméthyleugénol ont provoqué des cassures de brins d’ADN mais pas de micronoyaux dans des cellules humaines in vitro et dans des systèmes expérimentaux. Le méthyleugénol a induit une synthèse d’ADN non programmée, un échange de chromatides sœurs et une mutagénicité génétique chez les rongeurs. Il s’est révélé mutagène dans des souches bactériennes exprimant des isoformes SULT humaines. Il existe des indications suggestives que le méthyleugénol induit une prolifération cellulaire, altère les biomarqueurs associés et l’hyperplasie dans le foie et d’autres tissus chez les rongeurs, et induit une inflammation chronique dans les systèmes expérimentaux dans un petit ensemble de données. Sur la base des résultats ci-dessus, le Groupe de travail a estimé qu’il existait des indications mécanistiques « fortes » pour le méthyleugénol.

L’isoeugénol est un composé parfumant et aromatisant présent dans de nombreuses espèces végétales et dans la fumée de bois. Il est utilisé dans l’alimentation, les cosmétiques, les produits ménagers, les aliments pour animaux et les médicaments vétérinaires. Les travailleurs impliqués dans la synthèse de l’isoeugénol ou la manipulation de produits contenant de l’isoeugénol ainsi que les pompiers peuvent être exposés par voie cutanée et par inhalation. La population générale est exposée par le biais de l’alimentation et de l’utilisation de produits ménagers et cosmétiques. Les données relatives à l’absorption, à la distribution, au métabolisme et à l’excrétion de l’isoeugénol chez l’homme sont rares et se limitent à l’exposition cutanée. Chez les rongeurs, après une exposition orale ou cutanée, l’isoeugénol est rapidement absorbé et excrété principalement dans l’urine sous forme de glucuronide ou de sulfate conjugué, avec une faible rétention dans les tissus.

Chez les souris B6C3F1 et les rats F344 exposés par administration orale (gavage), l’isoeugénol a provoqué des adénomes hépatocellulaires, des carcinomes hépatocellulaires, des adénomes ou carcinomes hépatocellulaires (combinés) chez les souris mâles ; une tendance significative à augmenter les sarcomes histiocytaires (localisations multiples) chez les souris femelles ; et une tendance significative à augmenter les carcinomes de la glande mammaire et les thymomes bénins ou malins chez les rats mâles13. Des tendances significatives à l’augmentation avec la dose ont ainsi été observées chez les rats mâles et les souris femelles, ce qui a conduit le Groupe de travail à conclure que les indications de cancer chez l’animal de laboratoire étaient « suffisantes » lorsqu’elles étaient examinées en parallèle avec les résultats obtenus chez les souris mâles. Toutefois, une minorité du Groupe de travail a considéré que les indications étaient « limitées » et a soutenu la classification de l’isoeugénol dans le Groupe 3 parce que la comparaison par paire avec les témoins pour les rats mâles et les souris femelles n’a atteint la signification statistique dans aucun des groupes traités.

L’isoeugénol est un sensibilisateur cutané qui peut être converti photochimiquement en électrophiles qui forment des adduits aux protéines. Cependant, les adduits isoeugénol-ADN n’ont pas été détectés dans les systèmes expérimentaux. Dans l’ensemble, les indications mécanistiques concernant l’isoeugénol sont « insuffisantes ».

Centre international de Recherche sur le Cancer, Lyon, France

Lancet Oncol 2023

Article en anglais publié en ligne le 13 juillet 2023 : https://doi.org/10.1016/S1470-2045(23)00341-8

L’unité de recherche de JI reçoit un soutien, sous la forme d’une subvention, pour des études d’évaluation de l’exposition alimentaire de la part de Kagome Co. Ltd, ce qui implique des intérêts concurrents pour l’aspartame. Tous les autres auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.

Elio Riboli, Frederick A Beland, Dirk W Lachenmeier, M Matilde Marques, David H Phillips, Eva Schernhammer, Abdul Afghan, Ricardo Assunção, Giovanna Caderni, J Christopher Corton, Gisela de Aragão Umbuzeiro, Daphne de Jong, Melanie Deschasaux-Tanguy, Allison Hodge, Junko Ishihara, Dan D Levy, Daniele Mandrioli, Marjorie L McCullough, Sarah A McNaughton, Takeshi Morita, Anne P Nugent, Kumiko Ogawa, Arun R Pandiri, Consolato M Sergi, Mathilde Touvier, Luoping Zhang, Lamia Benbrahim-Tallaa, Shirisha Chittiboyina, Danila Cuomo, Nathan L DeBono, Charlotte Debras, Aline de Conti, Fatiha El Ghissassi, Emma Fontvieille, Rhea Harewood, John Kaldor, Heidi Mattock, Elisa Pasqual, Gabrielle Rigutto, Hannah Simba, Eero Suonio, Susana Viegas, Roland Wedekind, Mary K Schubauer-Berigan, Federica Madia

Membres du Groupe de travail de la Monographie du CIRC

E Riboli (Royaume-Uni) – Président de la réunion ; FA Beland (Etats-Unis) ; DW Lachenmeier (Allemagne) ; MM Marques (Portugal) ; DH Phillips (Royaume-Uni) ; E Schernhammer (Autriche) – Vice-Présidents de la réunion ; A Afghan (Canada) ; R Assunção (Portugal) ; G Caderni (Italie) ; JC Corton (Etats-Unis) ; GA Umbuzeiro (Brésil) ; D de Jong (Pays-Bas) ; M Deschasaux-Tanguy (France) ; A Hodge (Australie) ; DD Levy (Etats-Unis) ; D Mandrioli (Italie) ; ML McCullough (Etats-Unis) ; SA McNaughton (Australie) ; T Morita (Japon) ; AP Nugent (Royaume-Uni) ; K Ogawa (Japon) ; AR Pandiri (Etats-Unis) ; CM Sergi (Canada) ; M Touvier (France) ; L Zhang (Etats-Unis).

Déclaration d’intérêts

Les membres du Groupe de travail déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêts.

Spécialistes invités

J Ishihara, School of Life and Environmental Science, Université d’Azabu, Japon

Déclaration d’intérêts

L’unité de recherche de JI reçoit un soutien, sous la forme d’une subvention, pour des études d’évaluation de l’exposition alimentaire de la part de Kagome Co. Ltd, impliquant des intérêts concurrents pour l’aspartame.

Représentants

D Evans, Direction générale des produits de santé et des aliments, Santé Canada, Canada ; S Francke, Office of Food Additive Safety (OFAS), US Food and Drug Administration, Etats-Unis ; F Lodi, Autorité européenne de sécurité des aliments (EFSA), Italie ; S Ross, National Cancer Institute (NCI), National Institutes of Health (NIH), Etats-Unis

Déclaration d’intérêts

Tous les représentants déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêts.

Observateurs

A Agudo, Institut catalan de Cancérologie, Espagne ; S Barlow, Consultant, Royaume-Uni ; S Borghoff, ToxStrategies LLC, Etats-Unis ; S Elmore, Elmore Pathology LLC, Etats-Unis ; T Galligan, Center for Science in the Public Interest (CSPI), Etats-Unis ; B Magnuson, Health Science Consultants, Canada ; F Wu, Michigan State University, Etats-Unis

Déclaration d’intérêts

SB est employé par ToxStrategies LLC, une société de conseil qui a fourni des services de recherche à The American Beverage Association et The Calorie Control Council. The International Council of Beverages Associations a financé son voyage à la réunion du CIRC, en juin 2023.

SE est consultant pour The American Beverage Association.

TG a publié des commentaires écrits sur la sécurité de l’aspartame en réponse à des dossiers réglementaires émis par le ministère de la santé et des services sociaux et le ministère de l’agriculture des Etats-Unis.

BM est employé par Health Science Consultants, qui a reçu des honoraires de conseil de la part de The Calorie Control Council pour l’examen critique d’études sur l’aspartame. The Calorie Control Council a également financé la participation de BM à la réunion du CIRC.

Tous les autres observateurs ne déclarent aucun conflit d’intérêts.

Secrétariat du CIRC

L Benbrahim-Tallaa ; S Chittiboyina ; D Cuomo ; NL DeBono ; C Debras ; A de Conti ; F El Ghissassi ; E Fontvieille ; R Harewood ; J Kaldor ; F Madia ; H Mattock ; J Montez ; E Pasqual ; K Petersen ; G Rigutto ; M Sanaa ; MK Schubauer-Berigan ; H Simba ; E Suonio ; S Viegas ; R Wedekind

Déclaration d’intérêts

Les membres du Secrétariat déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêts.

Prochaines réunions

25–28 juillet 2023 : Atelier scientifique sur les critères associés aux caractéristiques clés pour l’évaluation des indications mécanistiques des dangers cancérogènes

7–14 novembre 2023 : Volume 135 : Acide perfluorooctanoïque (PFOA) et acide perfluorooctanesulfonique (PFOS)

19–22 mars 2024 : Groupe consultatif chargé de recommander les priorités pour les Monographies du CIRC au cours de la période 2025–2029

11–18 juin 2024 : Volume 136 : Talc et acrylonitrile

Pour l’évaluation des risques de l’aspartame réalisée du 27 juin au 6 juillet 2023 par le Comité mixte FAO/OMS d’experts des additifs alimentaires, voir : https://www.who.int/groups/joint-fao-who-expert-committee-on-food-additives-(jecfa)

Pour plus d’informations sur l’évaluation des Monographies du CIRC sur l’aspartame, voir : https://monographs.iarc.who.int/iarc-monographs-volume-134/

Pour le Préambule aux Monographies du CIRC, voir : https://monographs.iarc.who.int/wp-content/uploads/2019/07/Preamble-2019.pdf

Pour les déclarations d’intérêts faites au CIRC, voir : https://monographs.iarc.who.int/wp-content/uploads/2022/06/Vol134-List-of-participants-final.pdf

Clause de non-responsabilité

Les opinions exprimées sont celles des auteurs et ne représentent pas nécessairement les décisions, la politique ou les points de vue de leurs institutions respectives.

 

L’autorisation pour la traduction des documents « Questions et Réponses » et « Infographie » pour la Monographie Volume 134 – Cancérogénicité de l’aspartame, du méthyleugénol et de l’isoeugénol a été accordée en 2023 par le Centre international de Recherche sur le Cancer (CIRC), qui reste le détenteur des droits d’auteur de la version originale. L’autorisation de traduction en français a été accordée par le détenteur des droits d’auteur au Centre Léon Bérard, qui détient les droits de la traduction et est seul responsable de celle-ci. Les conditions d’utilisation des contenus produits par le CIRC sont disponibles ici.

Lire Questions et Réponses (FAQ) (Version française)

Voir Infographie (Version française)

    Références

    1. International Agency for Research on Cancer. Volume 134: Aspartame, methyleugenol, and isoeugenol. Lyon, France; June 6–13, 2023. IARC Monogr Identif Carcinog Hazards Hum (in press).

    2. Debras C, Chazelas E, Srour B, et al. Artificial sweeteners and cancer risk: results from the NutriNet-Santé population-based cohort study. PLoS Med 2022; 19: e1003950.

    3. Stepien M, Duarte-Salles T, Fedirko V, et al. Consumption of soft drinks and juices and risk of liver and biliary tract cancers in a European cohort. Eur J Nutr 2016; 55: 7–20.

    4. Jones GS, Graubard BI, Ramirez Y, et al. Sweetened beverage consumption and risk of liver cancer by diabetes status: a pooled analysis. Cancer Epidemiol 2022; 79: 102201.

    5. McCullough ML, Hodge RA, Campbell PT, et al. Sugar- and artificially-sweetened beverages and cancer mortality in a large U.S. prospective cohort. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2022; 31: 1907–18.

    6. National Toxicology Program. NTP report on the toxicology studies of aspartame (CAS No. 22839-47-0) in genetically modified (FVB Tg.AC hemizygous) and B6.129- Cdkn2atm1Rdp (N2) deficient mice and carcinogenicity studies of aspartame in genetically modified [B6.129-Trp53tm1Brd (N5) haploinsufficient] mice (feed studies). Natl Toxicol Program Genet Modif Model Rep 2005 1: 1–222.

    7. Soffritti M, Belpoggi F, Manservigi M, et al. Aspartame administered in feed, beginning prenatally through life span, induces cancers of the liver and lung in male Swiss mice. Am J Ind Med 2010; 53: 1197–206.

    8. Soffritti M, Belpoggi F, Tibaldi E, et al. Life-span exposure to low doses of aspartame beginning during prenatal life increases cancer effects in rats. Environ Health Perspect 2007; 115: 1293–97.

    9. Gnudi F, Panzacchi S, Tibaldi E, Iuliani M, Sgargi D, Bua L, Mandrioli D. Hemolymphoreticular neoplasias from the Ramazzini Institute long-term mice and rat studies on aspartame. Ann Glob Health 2023; 89: 43.

    10. Soffritti M, Belpoggi F, Degli Esposti D, et al. First experimental demonstration of the multipotential carcinogenic effects of aspartame administered in the feed to Sprague-Dawley rats. Environ Health Perspect 2006; 114: 379–85.

    11. Zhou Q, Sun WW, Chen JC, et al. Phenylalanine impairs insulin signaling and inhibits glucose uptake through modification of IRβ. Nat Commun 2022 13: 4291.

    12. National Toxicology Program. NTP toxicology and carcinogenesis studies of methyleugenol (CAS No. 93-15-2) in F344/N rats and B6C3F1 mice (gavage studies). Natl Toxicol Program Tech Rep Ser 2000; 491: 1–412.

    13. National Toxicology Program. Toxicology and carcinogenesis studies of isoeugenol (CAS No. 97-54-1) in F344/N rats and B6C3F1 mice (gavage studies). Natl Toxicol Program Tech Rep Ser 2010; 551: 1–178.

Relecture : Section des Monographies, CIRC ; Groupe Communication, CIRC

Mise à jour le 07 nove. 2023

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