Vol. 136 : Cancérogénicité du talc et de l’acrylonitrile

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Présentation

En juin 2024, un Groupe de travail composé de 29 chercheurs de 13 pays s’est réuni au Centre international de Recherche sur le Cancer (CIRC) à Lyon, en France, pour finaliser son évaluation de la cancérogénicité du talc et de l’acrylonitrile.

L’acrylonitrile a été classé comme « cancérogène pour l’humain » (Groupe 1) sur la base d’indications « suffisantes » de cancer chez l’humain. Il existe également des indications « suffisantes » de cancer chez l’animal de laboratoire et des indications mécanistiques « fortes » dans les systèmes expérimentaux. Le talc a été classé comme « probablement cancérogène pour l’humain » (Groupe 2A) sur la base d’une combinaison d’indications « limitées » de cancer chez l’humain, d’indications « suffisantes » de cancer chez l’animal de laboratoire et d’indications mécanistiques « fortes » dans les cellules primaires humaines et les systèmes expérimentaux. Cette évaluation remplace les classifications précédentes du « talc ne contenant pas d’amiante ou de fibres asbestiformes » et « utilisation périnéale de poudre corporelle à base de talc » dans le Volume 93 des Monographies du CIRC. Ces évaluations seront publiées dans le Volume 136 des Monographies du CIRC1. Le « talc contenant de l’amiante » n’a pas été réévalué et conserve sa classification dans la catégorie « amiante » (Groupe 1) du Volume 100C.

L’acrylonitrile, une substance chimique produite en grande quantité, est principalement utilisé comme monomère pour la préparation des polymères destinés à la fabrication de fibres (textiles, vêtements et tapis) et de résines, de caoutchouc synthétique et de plastiques. Chez les travailleurs, l’exposition se produit principalement dans les industries de production. Pour la population générale, l’exposition se produit principalement par le biais de la fumée de tabac. L’acrylonitrile est facilement absorbé après inhalation ou ingestion, ainsi qu’à travers la peau, et est distribué de manière systémique. L’acrylonitrile absorbé est principalement métabolisé puis excrété dans l’urine. Les principales voies métaboliques chez l’humain et le rat comprennent l’activation en oxyde de 2-cyanoéthylène, principalement par le cytochrome P4502E1, et la conjugaison avec le glutathion, produisant finalement de l’acide 2-cyanoéthylmercapturique, excrété dans l’urine.

Il existe des indications « suffisantes » que l’acrylonitrile provoque le cancer du poumon chez l’humain et des indications « limitées » pour le cancer de la vessie, sur la base de données provenant d’études professionnelles. Dans une cohorte groupée de haute qualité incluant huit établissements couvrant les principaux secteurs de production et d’utilisation de l’acrylonitrile, une association quantitative exposition-réponse a été observée pour la mortalité par cancer du poumon, après prise en compte des principales sources de confusion2 et du biais du travailleur sain survivant. Des associations entre l’exposition à l’acrylonitrile et le cancer du poumon ont également été observées dans d’autres études, y compris une vaste étude cas-témoins3. Pour le cancer de la vessie, une relation exposition-réponse positive a été observée pour la mortalité basée sur les catégories d’exposition moyenne individuelle des participants dans l’étude de cohorte groupée2 et des associations imprécises dans les autres cohortes ; par conséquent, le hasard, les biais et les facteurs de confusion n’ont pas pu être raisonnablement exclus.

Chez les souris B6C3F1, l’acrylonitrile a provoqué des carcinomes épidermoïdes du préestomac chez les mâles et les femelles lorsqu’il a été administré par gavage4. Administré par voie orale5, l’acrylonitrile a provoqué des astrocytomes cérébraux et des carcinomes de la glande de Zymbal chez les rats Sprague-Dawley (SD) mâles et femelles ; des astrocytomes de la moelle épinière, des carcinomes épidermoïdes du préestomac et des adénocarcinomes intestinaux chez les mâles ; ainsi que des carcinomes de la glande mammaire chez les femelles. Dans une étude d’inhalation sur deux générations de rats SD, l’acrylonitrile a provoqué des oligodendrogliomes et des carcinomes de la glande de Zymbal chez les descendants mâles ainsi que des oligodendrogliomes, des angiosarcomes extrahépatiques, des adénocarcinomes de la glande mammaire et des tumeurs lymphohématopoïétiques chez les descendants femelles6.

De multiples études menées sur des systèmes expérimentaux ont montré que l’acrylonitrile se lie aux acides nucléiques, à l’hémoglobine et à de nombreuses protéines tissulaires ; toutefois, chez les rats, un adduit N7-oxoéthylguanine a été observé de manière marginale ; aucune formation d’adduit à l’ADN n’a été signalée chez les humains exposés. L’acrylonitrile est génotoxique ; il induit des altérations génétiques, y compris des mutations, dans des systèmes expérimentaux allant des bactéries aux rongeurs7,8, nécessitant généralement une activation métabolique. L’acrylonitrile induit un stress oxydatif, y compris une augmentation de la production d’espèces réactives de l’oxygène, des dommages oxydatifs à l’ADN et une altération des niveaux de protéines antioxydantes in vivo et in vitro. L’acrylonitrile provoque l’immortalisation, comme le montre l’induction d’une croissance indépendante de l’ancrage, des biomarqueurs de sénescence p53 et p21WAF1 et de la transformation cellulaire in vitro. L’acrylonitrile modifie la prolifération cellulaire, la mort cellulaire ou l’apport en nutriments ; chez les rongeurs, l’acrylonitrile induit systématiquement une hyperplasie dans de multiples tissus à diverses doses et à des expositions allant jusqu’à 2 ans4.

L’agent « talc » a été défini comme le talc minéral ou synthétique, un silicate de magnésium hydraté, incluant les formes lamellaires et fibreuses (qui comprennent les fibres asbestiformes) du talc. Le talc asbestiforme n’est pas de l’amiante ; toutefois, la présence d’amiante a été signalée dans certains minerais et produits de talc en tant que contaminant. Les normes industrielles utilisées pour évaluer les produits cosmétiques et pharmaceutiques à base de talc ont souvent été insuffisamment sensibles pour exclure une contamination par l’amiante. Le talc est un minéral produit en grande quantité utilisé dans les plastiques, les céramiques, les peintures, le papier, les matériaux de toiture, les produits en caoutchouc, les aliments pour animaux, les denrées alimentaires, les engrais, les cosmétiques et les produits pharmaceutiques. Le talc est également utilisé en clinique pour la pleurodèse. Une forte exposition professionnelle à la poussière de talc se produit lors de l’extraction et du broyage, principalement par inhalation. Des expositions peuvent également se produire parmi les travailleurs des industries manufacturières en aval. La population générale est exposée par ingestion, inhalation, voie cutanée ou périnéale. Chez l’humain, le talc inhalé ou injecté dans la plèvre lors d’une pleurodèse est retenu dans les poumons même après l’arrêt de l’exposition. Dans les biopsies humaines, le talc a été identifié dans de multiples sites pelviens éloignés du périnée, y compris l’ovaire. Chez les lapins et les rats, l’exposition intrapleurale au talc entraîne une translocation et un dépôt dans les poumons et d’autres organes. Dans les études animales, le talc inhalé est éliminé des poumons en 4 à 12 mois après une exposition allant jusqu’à 4 semaines. La plupart des études animales ne font état d’aucune translocation de la région périnéale vers l’ovaire. Le talc ingéré par voie orale est excrété peu de temps après l’administration, et aucune absorption intestinale ou translocation vers d’autres organes n’a été observée, ou alors de manière négligeable.

Il existe des indications « limitées » que le talc provoque le cancer de l’ovaire chez l’humain. La plupart des études disponibles ont évalué l’utilisation de poudres corporelles à base de talc. Depuis le Volume 93, des associations positives plus cohérentes pour l’utilisation permanente par rapport à l’inutilisation ont été rapportées dans des études de cohortes groupées et des études cas-témoins, y compris des indications d’une relation exposition-réponse avec la fréquence ou la durée d’utilisation9,10. Toutefois, une analyse des biais effectuée par le Groupe de travail n’a pas permis d’exclure un biais dû à une mauvaise classification de l’exposition différentielle, ni une confusion due à la contamination du talc par l’amiante. Dans deux études qui se chevauchent largement dans l’industrie de la pâte à papier et du papier, où la coexposition potentielle à l’amiante n’a pas été correctement prise en compte, un risque excessif de cancer de l’ovaire a été observé chez les femmes exposées au talc. Les études portant sur les travailleurs des mines où l’absence d’amiante a été documentée ont été jugées plus pertinentes. Dans ces études, qui n’incluaient pas de femmes, aucun excès de risque de cancer du poumon ou de l’estomac n’a été observé. Les indications concernant ces cancers ont donc été jugées « insuffisantes ».

Chez les rats SD exposés par inhalation, le talc a provoqué des carcinomes bronchioloalvéolaires, des adénomes ou carcinomes bronchioloalvéolaires (combinés), des phéochromocytomes malins, des phéochromocytomes bénins ou malins (combinés), des phéochromocytomes bénins bilatéraux et des phéochromocytomes malins bilatéraux de la médullosurrénale chez les femelles ; et des phéochromocytomes bénins, malins ou complexes (combinés) de la médullosurrénale chez les mâles11. Une tendance positive significative a également été observée chez les mâles et les femelles pour l’incidence des phéochromocytomes (bénins et combinaison de tumeurs bénignes, complexes ou malignes chez les mâles ; malins et combinaison de tumeurs bénignes ou malignes chez les femelles). La justification des indications « suffisantes » comprenait les types de tumeurs inhabituels rapportés par cette étude (c’est-à-dire des phéochromocytomes malins bilatéraux) ; et le fait que les tumeurs ont été observées dans les deux sexes dans une étude menée selon les Bonnes pratiques de laboratoire11.

Le talc induit une inflammation chronique ; dans les systèmes expérimentaux in vivo, des indications consistantes et cohérentes ont été observées dans divers tissus après différentes voies et expositions allant jusqu’à 2 ans11. Le talc modifie la prolifération cellulaire, la mort cellulaire ou l’apport en nutriments ; le talc a favorisé une croissance indépendante de l’ancrage dans des cellules épithéliales ovariennes humaines primaires et immortalisées. Les cellules mésothéliales primaires humaines exposées au talc ont sécrété des facteurs favorisant la prolifération des fibroblastes. En outre, de nombreuses études ont montré une hyperplasie dans le système respiratoire de rongeurs exposés de manière chronique par inhalation ou de manière aiguë par administration intratrachéale11. Les indications mécanistiques consistantes et cohérentes étaient fondées sur des études dans lesquelles la contamination du talc par l’amiante était hautement improbable.

Centre international de Recherche sur le Cancer, Lyon, France

Lancet Oncol 2024

Article en anglais publié en ligne le 5 juillet 2024 : https://doi.org/10.1016/ S1470-2045(24)00384-X

Tous les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêts.

Leslie T Stayner, Tania Carreón-Valencia, Paul A Demers, Jason M Fritz, Malcolm R Sim, Patricia Stewart, Hiroyuki Tsuda, Andres Cardenas, Dario Consonni, Laurie Davies, Sara De Matteis, Emanuela Felley-Bosco, Andrew J Ghio, Thomas Göen, Yann Grosse, Alessandro F Gualtieri, P David Josephy, Stella Koutros, Igor Linhart, Henriqueta Louro, Katie M O’Brien, Simona Panzacchi, Laura Peña, Pavel Rössner, Joellen M Schildkraut, Aleksandr B Stefaniak, Nicolas Wentzensen, Pascal Wild, Yuanyuan Xu, Aline de Conti, Caterina Facchin, Roland Wedekind, Ayat Ahmadi, Jessica Blanco, Shirisha Chittiboyina, Shalini Kulasingam, Richard MacLehose, Melitah Motlhale, Sanam Shah, Eero Suonio, Heidi Mattock, Andrew Kunzmann, Federica Madia, Elisa Pasqual*, Lamia Benbrahim-Tallaa*, Mary K Schubauer-Berigan*

*Co-auteurs principaux

Membres du Groupe de travail de la Monographie du CIRC

LT Stayner (Etats-Unis) – Président de la réunion ; T Carreón-Valencia (Etats-Unis) ; PA Demers (Canada) ; JM Fritz (Etats-Unis) ; MR Sim (Australie) ; P Stewart (Etats-Unis) ; H Tsuda (Japon) – Vice-Présidents de la réunion ; A Cardenas (Etats-Unis) ; D Consonni (Italie) ; L Davies (Royaume-Uni) ; S De Matteis (Italie) ; H Louro (Portugal) ; E Felley-Bosco (Suisse) ; AJ Ghio (Etats-Unis) ; T Göen (Allemagne) ; Y Grosse (France) ; AF Gualtieri (Italie) ; PD Josephy (Canada) ; S Koutros (Etats-Unis) ; I Linhart (République tchèque) ; KM O’Brien (Etats-Unis) ; S Panzacchi (Italie) ; L Peña (Espagne) ; P Rössner (République tchèque) ; JM Schildkraut (Etats-Unis) ; AB Stefaniak (Etats-Unis) ; N Wentzensen (Etats-Unis) ; P Wild (France) ; Y Xu (Chine).

Déclaration d’intérêts

Les membres du Groupe de travail déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêts.

Spécialistes invités

Aucun

Représentants

Aucun

Observateurs

B Bandli, RJ Lee Group, Inc, Etats-Unis ; B Jameson, CWJ Consulting, Etats-Unis ; CR Kirman, SciPinion, Etats-Unis ; K Mundt, University of Massachusetts, Etats-Unis.

Déclaration d’intérêts

BB est employé par RJ Lee Group, un laboratoire d’analyse et une société de conseil scientifique, dont les intérêts commerciaux peuvent être affectés par l’issue de la présente réunion. Il fournit des avis d’expert pour le compte de cabinets d’avocats dans le cadre de témoignages d’experts pour des défendeurs dans des litiges relatifs au talc.

BJ intervient en tant que témoin expert dans les litiges relatifs au talc.

CRK est un toxicologue consultant indépendant qui fournit des services de conseil depuis plus de 20 ans au groupe Acrylonitrile et, depuis peu, à Eurotalc.

KM est un consultant rémunéré par Eurotalc et le groupe Acrylonitrile pour observer les procédures en leur nom.

Secrétariat du CIRC

A Ahmadi ; L Benbrahim-Tallaa ; J Blanco ; S Chittiboyina ; A de Conti ; C Facchin ; S Kulasingam ; A ; R MacLehose ; F Madia ; H Mattock ; M Motlhale ; E Pasqual ; MK Schubauer-Berigan ; S Shah ; E Suonio ; R Wedekind.

Déclaration d’intérêts

Les membres du Secrétariat déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêts.

Prochaines réunions

5 – 12 novembre 2024 : Volume 137 : Hydrochlorothiazide, voriconazole et tacrolimus.

25 février – 4 mars 2025 : Volume 138 : Essence automobile et certains additifs oxygénés.

3 – 10 juin 2025 : Volume 139 : Virus de l’Hépatite D, cytomégalovirus humain et polyomavirus à cellules de Merkel.

 

Pour plus d’informations sur les Monographies du CIRC, voir :

https://monographs.iarc.who.int/ agents-classified-by-the-iarc/

Pour le Préambule aux Monographies du CIRC, voir :

https://monographs.iarc.who.int/wp-content/uploads/2019/07/Preamble-2019.pdf

Pour les déclarations d’intérêts faites au CIRC, voir :

https://monographs.iarc.who.int/wp-content/uploads/2023/04/Short_List_of_Participants_136.pdf

Clause de non-responsabilité

Les opinions exprimées sont celles des auteurs et ne représentent pas nécessairement les décisions, la politique ou les points de vue de leurs institutions respectives.

 

Pour aller plus loin

L’autorisation pour la traduction des documents « Questions et Réponses » et « Infographie » pour la Monographie Volume 136 – Cancérogénicité du talc et de l’acrylonitrile a été accordée en 2024 par le Centre international de Recherche sur le Cancer (CIRC), qui reste le détenteur des droits d’auteur de la version originale. L’autorisation de traduction en français a été accordée par le détenteur des droits d’auteur au Centre Léon Bérard, qui détient les droits de la traduction et est seul responsable de celle-ci. Les conditions d’utilisation des contenus produits par le CIRC sont disponibles ici.

Lire Questions et Réponses (FAQ) (Version française)

Voir Infographie (Version française)

    Références

    1 International Agency for Research on Cancer. Volume 136: Talc and acrylonitrile. Lyon, France; June 11–18, 2024. IARC Monogr Identif Carcinog Hazards Hum (sous presse).

    2 Koutros S, Lubin JH, Graubard BI, et al. Extended mortality follow-up of a cohort of 25,460 workers exposed to acrylonitrile. Am J Epidemiol 2019; 188: 1484–92.

    3 Scélo G, Constantinescu V, Csiki I, et al. Occupational exposure to vinyl chloride, acrylonitrile and styrene and lung cancer risk (Europe). Cancer Causes Control 2004; 15: 445–52.

    4 National Toxicology Program. Toxicology and carcinogenesis studies of acrylonitrile (CAS No. 107-13-1) in B6C3F1 mice (gavage studies). Natl Toxicol Program Tech Rep Ser 2001; 506: 1–201.

    5 Johannsen FR, Levinskas GJ. Comparative chronic toxicity and carcinogenicity of acrylonitrile by drinking water and oral intubation to Spartan Sprague-Dawley rats. Toxicol Lett 2002; 132: 197–219.

    6 Maltoni C, Ciliberti A, Cotti G, Perino G. Long-term carcinogenicity bioassays on acrylonitrile administered by inhalation and by ingestion to Sprague-Dawley rats. Ann N Y Acad Sci 1988; 534: 179–202.

    7 Walker VE, Fennell TR, Walker DM, et al. Analysis of DNA adducts and mutagenic potency and specificity in rats exposed to acrylonitrile. Chem Res Toxicol 2020; 33: 1609–22.

    8 Walker VE, Walker DM, Ghanayem BI, Douglas GR Analysis of biomarkers of DNA damage and mutagenicity in mice exposed to acrylonitrile. Chem Res Toxicol 2020; 33: 1623–32.

    9 O’Brien KM, Tworoger SS, Harris HR, et al. Association of powder use in the genital area with risk of ovarian cancer. JAMA 2020; 323: 49–59.

    10 Terry KL, Karageorgi S, Shvetsov YB, et al. Genital powder use and risk of ovarian cancer: a pooled analysis of 8,525 cases and 9,859 controls. Cancer Prev Res (Phila) 2013; 6: 811–21.

    11 National Toxicology Program. Toxicology and carcinogenesis studies of talc (CAS No. 14807-96-6) (non-asbestiform) in F344/N rats and B6C3F1 mice (inhalation studies). Natl Toxicol Program Tech Rep Ser 1993; 421: 1–287

Auteur : Traduction du Département Prévention Cancer Environnement du Centre Léon Bérard

Relecture : Section des Monographies, CIRC ; Groupe Communication, CIRC

Mise à jour le 11 mars. 2025

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