Cancer du sein

Le cancer du sein, cancer féminin le plus fréquent dans l’Union européenne et aux États-Unis, est également le cancer le plus fréquent en termes d’incidence chez la femme en France.

Le Réseau français des registres de cancers (Francim) estime à près de 53 000 le nombre de nouveaux cas diagnostiqués en 2011, soit une incidence qui a doublé en 25 ans en France et qui est parmi les plus élevées en Europe. Toutefois, son incidence tend à se stabiliser, même si le cancer du sein reste la première cause de mortalité par cancer chez la femme. L’incidence augmente très rapidement avant 50 ans pour atteindre un maximum chez les femmes de 60-69 ans.

Cette augmentation est en partie liée aux campagnes de dépistage, qui permettent de détecter des cancers du sein de plus en plus petits, et donc de moins en moins agressifs, mais elle est aussi liée au vieillissement de la population, et à l’évolution des modes de vie.

Le facteur de risque du cancer du sein le plus important est l’âge. Plus une femme vieillit, plus son risque de développer un cancer du sein augmente.

On entend par facteurs hormonaux et reproductifs, tous facteurs qui augmentent l’exposition aux hormones: règles précoces, nulliparité ou première grossesse tardive, stérilité et ménopause tardive. Les estrogènes sont parmi les plus importants facteurs de risque du cancer du sein qui est considéré comme un cancer hormono-dépendant.

Tout d’abord, l’âge à la puberté détermine le moment où les ovaires commencent à produire les estrogènes. Une puberté plus précoce expose une femme aux estrogènes pendant une plus longue durée au cours de sa vie et l’augmentation correspondante du risque de cancer du sein est estimée à 3% par année en moins à la puberté (Clavel-Chapelon, 2002).

La ménopause est le moment où les ovaires arrêtent de produire les estrogènes. Une ménopause plus tardive expose une femme pendant une plus longue durée aux estrogènes et augmente ainsi son risque de cancer du sein. De même, la longueur des cycles ovariens est un facteur hormonal de risque.

Des cycles plus courts de quelques jours vont, sur une vie entière à âge de puberté et âge de ménopause semblables, augmenter le nombre de cycles donc augmenter l’exposition aux estrogènes et augmenter le risque de cancer du sein (Clavel-Chapelon, 2002).

Les grossesses menées à terme et l’allaitement diminuent le risque de cancer du sein. L’âge à la première grossesse menée à terme est un facteur connu : plus la première grossesse est tardive, plus le risque de cancer du sein augmente, avec une augmentation estimée à +3% par année supplémentaire avant la première grossesse.

De plus, pour un âge égal à la première grossesse, plus le nombre d’enfants augmente, plus le risque de cancer du sein diminue, avec une diminution estimée à 8% par enfant ; cette diminution concerne essentiellement le cancer du sein apparaissant après la ménopause (Clavel-Chapelon, 2002).

Par contre, il a été montré que le nombre d’avortements spontanés ne modifie pas le risque de cancer du sein (Paoletti, 2003). L’allaitement sur une longue période est également un facteur qui diminue le risque de cancer du sein (Key, 2001).

On peut noter que, pendant une grossesse et les quelques années qui la suivent, le risque de cancer du sein est augmenté à cause de la forte imprégnation hormonale qu’elle engendre ; ce risque est néanmoins très faible. Cependant, l’effet protecteur ultérieur de la grossesse est plus important à terme pour la femme et l’est d’autant plus que la majorité des cas de cancer du sein concernent les femmes ménopausées (Colditz, 2005).

D’autres facteurs hormonaux (dits exogènes) contribuent également à modifier le risque de cancer du sein, tels que la prise de contraceptifs oraux ou de traitements hormonaux de la ménopause (THM). L’effet de l’utilisation de contraceptifs oraux sur le risque de cancer du sein a fait l’objet de nombreuses études épidémiologiques.

Globalement, une augmentation faible du risque de cancer du sein chez les utilisatrices d’estro-progestatifs a été observé, mais ce sur-risque semble disparaître 10 ans après l’arrêt du contraceptif (Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and hormonal contraceptives, 1996 ; Narod, 2002).

Aujourd’hui la littérature montre qu’il n’y aurait pas d’effet du type d’hormones (estrogènes ou progestatifs), pas d’effet de la durée d’utilisation et apparemment pas d’effet du type de combinaison (estro-progestatif ou progestatif seul).

Concernant l’impact de l’utilisation des THM sur le risque de cancer du sein, trois études majeures ont récemment été publiées :

• l’essai clinique américain Women’s Health Initiative (Rossouw, 2002) ;
• une étude anglaise d’observation portant sur un million de femmes (Million Women Study Collaborators, 2003) ;
•  une étude de cohorte française E3N qui porte sur près de 100 000 femmes volontaires adhérentes à la Mutuelle Générale de l’Education Nationale (Fournier, 2005 et 2008).

Toutes ces études ont montré que la prise de THM augmente globalement le risque de cancer du sein. Des variations pourraient exister en fonction du type de traitement. En particulier, l’étude française E3N a trouvé une augmentation du risque de cancer du sein de 70% associée à l’utilisation d’estrogènes combinés à des progestatifs de synthèse, quels que soient la voie d’administration de l’estrogène et le type de progestatif de synthèse, même pour des durées courtes d’utilisation (inférieure à 2 ans).

Par contre, les estrogènes associés à de la progestérone micronisée ou à son isomère (la dydrogestérone) n’étaient pas associés à une augmentation du risque de cancer du sein, au moins à court terme (durée d’utilisation inférieure à 4 ans). A plus long terme, les données sont actuellement insuffisantes pour conclure car les études ne bénéficient pas encore d’assez de recul.

En 2005, l’AFSSAPS (aujourd’hui ANSM) a rendu public un rapport sur les THM dans lequel les experts estimaient que 650 à 1 200 cas de cancer du sein diagnostiqués en France chez les femmes de 40 à 65 ans pendant l’année 2000 seraient attribuables aux THM, représentant entre 3% et 6% des 22 000 cas diagnostiqués dans cette tranche d’âge (AFSSAPS, 2005).

Les gènes BRCA (BRCA1 et BRCA2 pour BReast Cancer1 et 2) sont les principaux gènes de prédispositions au cancer du sein et au cancer de l’ovaire. Ils sont responsables d’environ 5% des cas de cancers chez des familles présentant une histoire familiale de cancer du sein ou de l’ovaire (Stratton, 2008).

Chaque personne porteuse d’une mutation dans l’un ou l’autre de ces gènes ne développera pas obligatoirement un cancer du sein et/ou de l’ovaire, mais son risque sera fortement augmenté par rapport à celui de la population générale.

Les études épidémiologiques indiquent qu’une femme porteuse d’une mutation de BRCA1 présente un risque de cancer du sein au cours de sa vie (risque cumulatif) de 65% et cette pathologie pourra survenir très tôt. Pour le gène BRCA2 le risque de cancer du sein à 70 ans est d’environ 45% (Antoniou, 2003).

En ce qui concerne le risque de cancer de l’ovaire, il est d’environ 39% pour une porteuse de mutation BRCA1, et de 11% pour une femme porteuse d’une mutation BRCA2.

Dans les familles on parle aussi de prédisposition familiale, les mères et leurs filles partageant souvent un même environnement, qu’il s’agisse d’alimentation, ou au sens plus large de l’histoire gynécologique comme l’âge de la puberté ou de la ménopause.

Les facteurs suivants sont autant de facteurs pour lesquels, il est observé un risque accru de cancer du sein :

• Les femmes ayant déjà eu un cancer du sein. Environ 15% des personnes traitées pour un cancer du sein développent par la suite une tumeur à l’autre sein.
• Les femmes ayant déjà eu un cancer de l’ovaire et/ou de l’endomètre.
• Les femmes présentant certaines affections bénignes des seins comme l’hyperplasie atypique.

Les principaux facteurs environnementaux qui interviennent dans le risque de cancer du sein sont les radiations ionisantes classées facteurs cancérogènes avérés (groupe 1) et le travail posté avec perturbations des rythmes circadiens classés probablement cancérogènes (groupe 2A) par le CIRC .

Radiations ionisantes

Les résultats sur l’existence de plus de 25 grandes études et plusieurs méta analyses sont convergents (Preston, 2002) sur l’existence d’une relation dose-effet des radiations ionisantes, avec un effet cumulatif des doses reçues.

Il est observé une augmentation du risque de cancer liée aux radiations reçues à un âge jeune, en particulier avant l’âge de 40 ans (Key, 2001). Une augmentation du risque est mentionnée chez les femmes qui ont dû subir des examens diagnostiques thoraciques répétés durant l’enfance et l’adolescence même pour de faibles doses.

Le risque de cancer du sein secondaire est augmenté chez les patientes ayant été traitées par radiothérapie pour une maladie de hodgkin (Cutuli, 2011). Un risque à long terme semblerait également induit par le dépistage par mammographies chez les femmes de moins de 40 ans.

Ce risque est absent ou faible chez les femmes de plus de 40 ans. Par ailleurs, des données sont en faveur d’une radiosensibilité accrue chez les femmes porteuses de susceptibilité génétique au cancer du sein (cf. ci-dessus les facteurs génétiques).

Aucune étude n’a permis de mettre en évidence une augmentation significative du risque de cancer du sein avec la dose de radiation reçue par les femmes travaillant dans les installations nucléaires (Cardis, 2006). Concernant les personnels navigants, une augmentation non significative de décès par cancer du sein a été observée sans qu’une relation entre la durée de travail et le risque ait pu être mise en évidence.

Pour les personnels travaillant dans les cabinets de radiologie, il n’y a pas de données en faveur d’une augmentation de risque de cancer du sein (Doody, 2000). Enfin, à ce jour, les résultats de la littérature sont divergents sur un excès de risque de cancer du sein suite à l’accident nucléaire de Tchernobyl.

Travail de nuit

Le travail posté avec modifications des rythmes circadiens associé à la durée du travail de nuit semble augmenter le risque de cancer du sein. Le travail posté entraînerait des perturbations du rythme biologique à l’origine de la sécrétion d’une hormone la mélatonine qui favoriserait l’augmentation de la synthèse d’œstrogènes.

Le travail posté a récemment été classé comme facteur probablement cancérogène (groupe 2A) par le CIRC (Straif, 2011).

Tabac

La consommation de tabac est classé par le CIRC dans le groupe 1 (cancérogène pour l’homme). La littérature sur la relation entre risque de cancer du sein et tabagisme est hétérogène.

La consommation de tabac est souvent associée à celle de boissons alcoolisées, ce qui rend plus difficile la mesure de l’effet propre du tabac sur le risque de cancer du sein.

Néanmoins plus de 150 études épidémiologiques revues par le CIRC ont étudié l’association entre le tabagisme et le cancer du sein, elles suggèrent des « indications limitées » établissant que le tabagisme peut être associé au cancer du sein.

Les études de cohorte les plus récentes (Reynols, 2004 ; Cui, 2006) sont en faveur d’une augmentation du risque pour le tabagisme actif (RR : 1,1-1,4) en particulier lors d’expositions longues ou avant une première grossesse.

Les études récentes sur le tabagisme passif sont également en faveur d’un risque augmenté, surtout (voire seulement) en pré-ménopause. Par ailleurs, des arguments d’études expérimentales supportent la plausibilité biologique d’une association positive.

Expositions à certains produits chimiques

Des études in vitro ont identifié plus de 250 composés, appelés perturbateurs endocriniens, qui imitent ou interfèrent avec les estrogènes naturels et qui peuvent aussi stimuler la prolifération des cellules mammaires cancéreuses (Soto, 1995). Plus de 200 composés chimiques sont reconnus comme cancérogènes mammaires, chez l’animal (Rudel, 2007).

Chez l’homme, à ce jour, 127 substances actives autorisées en Europe sont soupçonnées d’être des perturbateurs endocriniens dont de nombreux pesticides. Les pesticides organochlorés type DDT et polychlorobiphényles (PCB) ont été les plus étudiés du fait de leur persistance dans l’environnement et les tissus biologiques. Les études comparant les concentrations dans le sang ou dans le tissu graisseux de patientes atteintes d’un cancer du sein et de femmes témoins non atteintes, n’ont en général pas mis en évidence d’association entre les niveaux mesurés et le risque de cancer (Fénichel, 2008). Les études restent insuffisantes avec des résultats discordants sur le plan méthodologique

Du fait de leurs propriétés oestrogénomimétiques, mises en évidence dans des études expérimentales, les dioxines sont des substances chimiques suspectées d’être des facteurs de risque du cancer du sein (Soto, 1995). Des travaux ont montré un mécanisme complexe d’interactions entre les dioxines et les estrogènes.

Chez l’animal il a été montré que ces interactions induisent des modifications de l’expression de certains gènes qui entrainent la mort des cellules (Baan, 2009). Les résultats d’une grande étude épidémiologique menée par l’InVS (aujourd’hui Santé Publique France) vont dans le même sens en suggérant une relation positive et significative de cancer du sein chez les femmes habitant les zones les plus exposées aux rejets d’incinérateurs de déchets (produisant des dioxines et d’autres nuisances).

Le lien entre le cancer du sein et l’exposition aux dioxines reste toutefois à établir (Goria, 2009).

D’autres perturbateurs endocriniens, tels que des composés utilisés dans l’industrie pour la fabrication de plastiques, de cosmétiques, de produits de nettoyage, ou de peintures, tels que phthalates, bisphenol A, alkylphénols ont des propriétés oestrogéniques (Brody, 2003 ; DeBruin, 2002). Cependant les données disponibles n’ont pas permis à ce jour de mettre en évidence une association avec le risque de cancer du sein.

Déodorants et anti transpirants

Des études épidémiologiques sur l’implication des déodorants ne présentent pas d’argument en faveur d’une association entre antiperspirants et déodorants et cancer du sein, même après avoir exposé des zones rasées (Namer, 2008).

Un état des connaissances sur la relation sels d’aluminium et cancer du sein a montré les limites et les forces des études in vitro, in vivo et épidémiologiques.

A l’heure actuelle, aucune imputabilité n’est encore certaine, mais les constatations in vitro et in vivo chez l’animal invitent à la précaution quant à l’utilisation massive, quotidienne voire pluriquotidienne, des anti-transpirants à base de sels d’aluminium.

Cependant, par principe de précaution, une diminution de la fréquence de leur utilisation parait raisonnable à la vue des effets dose-dépendants observés in vitro. Il advient notamment de prévenir la population noire africaine qu’elle est particulièrement à risque de développer un cancer du sein, probablement en raison d’une plus grande concentration de glandes sudoripares par centimètres cubes.

Enfin, il est important de rappeler que l’absorption des sels d’aluminium est augmentée sur peau lésée et que l’Union Européenne préconise donc d’éviter l’application de tout anti-transpirant après le rasage (Caroline Bertrand et Julie Delpuech, Mémoire pour l’obtention de l’UE Environnement et santé, Département de biologie humaine, Université Claude Bernard Lyon 1, Année universitaire 2016-2017, « Cancer du sein et sels d’aluminium contenus dans les anti-transpirants, actualisation d’une revue systématique de la littérature de 2008 à 2016 »).

Champs électromagnétiques

Les études disponibles sur les champs électromagnétiques d’extrêmement basse fréquence classées 2B par le CIRC ne montrent globalement aucun lien avec le cancer du sein. Les données sur l’oxyde d’éthylène classé groupe 1 par le CIRC en 2009, ne donnent que des « indications limitées » en faveur d’un lien avec le cancer du sein.

Le rôle de l’alimentation dans le cancer du sein est difficile à estimer dans la mesure où ses effets sont complexes. Depuis une trentaine d’années, les facteurs alimentaires mis en cause ont été l’apport énergétique, les graisses alimentaires et les fibres, puis toutes les hypothèses ont plus ou moins été réfutées par les résultats de grandes études prospectives internationales (WCRF/AICR, 2018).

A l’heure actuelle, on peut dire de façon convaincante que la consommation d’alcool (plus d’un verre par jour) augmente le risque de cancer du sein. Il est probable que la consommation de légumes diminue le risque, les éléments protecteurs restent largement inconnus malgré de nombreuses études nutritionnelles envisageant un rôle possible des caroténoïdes, des folates (vitamine B9), de la vitamine C, de phyto-estrogènes ou de certaines fibres.

Une récente étude montre que la relation entre Vitamine D et cancer du sein est encore mal connue, des essais cliniques sont encore nécessaires pour déterminer la dose de vitamine D qui jouerait un rôle protecteur dans la maladie (Shao, 2012).

Il est également possible que le risque de cancer du sein soit augmenté par une alimentation à forte charge glycémique, ou par une consommation élevée de certains acides gras (acides gras trans en particulier, issus de graisses végétales modifiées par l’industrie alimentaire).

Enfin, il semble que, plus que certains aliments ou nutriments, ce soit le régime alimentaire (appelé aussi typologie) qui module le risque : un régime « sain » (à base de légumes, huile d’olive, fruits, poissons, céréales, fruits de mer, autres huiles végétales) serait associé à une diminution du risque, un régime « occidental », riche en pizzas/pies, pommes de terre, jambon, viande, charcuteries, frites, pates, beurre, œufs, café, alcool, beurre, crème, mayonnaise, serait associé à une augmentation.

Le tableau ci-dessous résume les données actuelles issues du dernier rapport d’actualisation du WCRF et de l’AICR (WCRF/AICR, 2017).

Tableau : Niveau de preuve des relations entre les facteurs nutritionnels et le cancer du sein (rapport CUP WCRF/AICR 2017)

*La taille à l’âge adulte est un marqueur pour les facteurs génétiques, environnementaux, hormonaux et aussi nutritionnels qui affectent la croissance pendant la période allant de la préconception à la fin de la croissance linéaire.
**L’indice de masse corporelle est défini comme le rapport poids (kg) / taille au carré (m²). Surpoids : IMC compris entre 25 et 30 kg/m² ; obésité : IMC supérieur ou égal à 30 kg/m²

Une activité physique régulière diminue le risque de cancer du sein. Les recommandations actuelles pour limiter le risque de cancer en général sont de pratiquer une activité physique d’intensité modérée à vive pendant une durée minimale de 30 minutes à une fréquence d’au moins cinq fois par semaine.

Plusieurs mécanismes biologiques ont été proposés pour expliquer le rôle protecteur de l’activité physique tels que des modifications métaboliques, hormonales et immunitaires.

Au total, un régime alimentaire équilibré et diversifié, associé à une activité physique régulière et un mode de vie sain ont de réels effets sur la prévention de la maladie (Anses, 2011).

Le risque de cancer du sein augmenterait de 8 à 60 % chez les femmes travaillant de nuit, et ce, en fonction de la durée. La perturbation du rythme biologique affecterait la production d’hormones. En particulier, la mélatonine, hormone impliquée dans le rythme veille-sommeil serait en cause, sa synthèse étant stimulée par l’obscurité et réduite par la lumière.

La lumière artificielle à laquelle sont exposées les femmes travaillant de nuit interrompt sa production, ce qui augmente la synthèse d’œstrogènes, et donc possiblement le risque de cancer du sein. Le cancer du sein est reconnu comme maladie professionnelle chez les travailleuses de nuit au Danemark depuis 2007 (Straif, 2007).

Les dernières évolutions portant sur le risque de cancer du sein liées à l’environnement concernent essentiellement les radiations ionisantes et le travail de nuit. Néanmoins d’autres facteurs sont impliqués qui restent, à ce jour, débattus. L’amélioration des méthodes de caractérisation des expositions apportera des éléments majeurs pour de nouvelles investigations.

Une vulnérabilité accrue à des facteurs environnementaux à certaines périodes clés du développement (in utero, à la puberté et avant la première grossesse) est observée. Les facteurs génétiques impliqués au cours de ces différentes phases sont susceptibles d’intervenir dans l’étiologie du cancer du sein, bien qu’à ce jour aucune association en faveur d’une interaction gène x environnement n‘ait été formellement démontrée.

Les avancées des techniques de génétique moléculaire permettent aujourd’hui d’entreprendre l’étude de ces interactions. L’intérêt de ces études est croissant dans les maladies complexes comme le cancer car la plupart des gènes identifiés ont une pénétrance incomplète. Il s’agit d’évaluer le rôle de ces facteurs en prenant en compte l’ensemble des facteurs de risque connus (ou pressentis) et de rechercher les interactions potentielles entre ces facteurs.