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Vol. 127 : Cancérogénicité de certaines amines aromatiques et composés apparentés

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En mai‑juin 2020, un Groupe de Travail de 19 chercheurs de neuf pays s'est réuni par téléconférence à l'invitation du Centre international de Recherche sur le Cancer (CIRC) pour finaliser leur évaluation de la cancérogénicité de l'aniline (et du chlorhydrate d'aniline), de l'o-anisidine (et du chlorhydrate d'o-anisidine), de l'o-nitroanisole et du cupferron. Ces évaluations seront publiées dans le Volume 127 des Monographies du CIRC1.

L’aniline, l’o-anisidine et l’o-nitroanisole ont été classés comme « probablement cancérogènes pour l'homme » (Groupe 2A). Ces évaluations étaient fondées sur des indications « solides » qu'elles appartiennent, sur la base de considérations mécanistiques, à une classe d'amines aromatiques dont plusieurs membres (notamment l'o-toluidine, la 2-naphtylamine et le 4-aminobiphényle) ont été classés comme « cancérogènes pour l'homme » (Groupe 1)2. L'aniline, l'o-anisidine et l'o-nitroanisole sont en accord avec d'autres amines aromatiques de cette classe mécanistique en ce qui concerne le mécanisme de bioactivation en électrophiles, la génotoxicité et les organes cibles de la cancérogénicité dans les essais biologiques chroniques sur les animaux. La classification dans le Groupe 2A s'applique également au chlorhydrate d'aniline et au chlorhydrate d'o-anisidine, qui existent en équilibre avec leurs composés parents dans l'organisme. Pour tous les agents, les données étaient rares en ce qui concerne les niveaux d'exposition des travailleurs et de la population générale ; cependant, les données disponibles indiquent que les expositions sont plus élevées dans les situations professionnelles que dans d'autres scénarios.

L'aniline est un produit chimique à haut volume de production, produit et utilisé principalement en Chine, en Europe et aux Etats-Unis. Elle est utilisée dans la synthèse d'isocyanates (pour la production de polyuréthane), de produits chimiques pour le traitement du caoutchouc, de colorants et de pigments (utilisés dans les textiles, le cuir et les encres de tatouage3), de produits pharmaceutiques et de pesticides. La fumée de tabac est l’une des principales sources d'exposition à l'aniline dans la population générale, les mesures indiquant des concentrations plus élevées dans les flux secondaires que dans la fumée principale. L'aniline a également été détectée dans l'eau potable. Chez l'homme, l'aniline est facilement absorbée par voie cutanée, par voie orale et par inhalation, et est excrétée dans l'urine principalement sous forme de N-acétyl-p-aminophénol. Chez les animaux de laboratoire, y compris les rongeurs, les lapins, les chats, les chiens, les porcs et les moutons, le métabolisme de l'aniline est similaire à celui chez l'homme. Il existe des indications « solides » dans les systèmes expérimentaux que l'aniline présente des caractéristiques clés des cancérogènes. L'aniline est métaboliquement activée en électrophiles, est génotoxique, induit un stress oxydatif et modifie la prolifération cellulaire, la mort cellulaire ou l'apport en nutriments. Parallèlement à un paradigme d'activation métabolique établi pour les amines aromatiques cancérogènes, l'aniline subit une N-hydroxylation en phénylhydroxylamine catalysée par le cytochrome P450 chez les chiens, les rats et dans d'autres études expérimentales d'activation métabolique. Une activation supplémentaire par O-acétylation et une hétérolyse spontanée du métabolite N-acétoxy, devraient ensuite produire un ion nitrénium électrophile réactif avec l'ADN. Le dérivé N-acétoxy de l'aniline, préparé synthétiquement, forme des adduits à l'ADN, y compris à la position C8 de la guanine4. Chez l'homme, des données étaient disponibles sur les adduits à l'hémoglobine, mais pas à l'ADN. L'aniline se lie à l'ADN dans le foie, la rate et les reins des rats. Elle induit des dommages à l'ADN dans les lignées cellulaires humaines in vitro ainsi que chez les rats et les souris, et est systématiquement clastogène dans divers tests sur les mammifères. Les indications de sa cancérogénicité chez les animaux de laboratoire étaient « suffisantes » sur la base de l'incidence accrue de néoplasmes malins dans deux études indépendantes chez une espèce. Comme l'amine aromatique o-toluidine2, le chlorhydrate d'aniline a provoqué des tumeurs malignes de la rate et des mésothéliomes de la tunique vaginale des testicules chez des rats F344 mâles5,6. Les tumeurs spléniques comprenaient des fibrosarcomes ou des sarcomes (combinés ; également observés chez les femelles), ainsi que des hémangiosarcomes5,6 ; ces types de tumeurs se produisaient également dans d'autres organes à l'intérieur des cavités corporelles6. Les indications chez l'homme étaient « insuffisantes » car les effets de l'aniline ne pouvaient pas être différenciés de ceux d'autres cancérogènes de la vessie dans les études les plus informatives (dans les cohortes professionnelles).

L'o-anisidine est principalement utilisée comme intermédiaire chimique dans la synthèse de pigments et de colorants azoïques pour les produits de consommation, les textiles et le papier. L'o-anisidine a été détectée dans des produits de consommation, dans des encres de tatouage, dans la fumée de tabac et dans des échantillons d'urine de la population générale. Chez les rats, l'o-anisidine est facilement absorbée, largement distribuée dans les tissus et excrétée principalement par l'urine sous forme de N-acétyl-2-méthoxyaniline. Il existe des indications « solides » dans les systèmes expérimentaux que l'o-anisidine présente des caractéristiques clés des cancérogènes. L'o-anisidine est métaboliquement activée en électrophiles, est génotoxique et modifie la prolifération cellulaire, la mort cellulaire ou l'apport en nutriments. L'o-anisidine est métabolisée in vitro en électrophiles par les microsomes hépatiques humains et d'autres mammifères pour former des adduits à l'ADN, avec la N-(désoxyguanosine-8-yl)-2-méthoxyaniline comme forme principale7. Dans la vessie des rats, l'o-anisidine induit cet adduit à l'ADN et provoque des dommages à l'ADN8. Elle est mutagène dans les souches bactériennes détectant la substitution de paires de bases. Les indications de la cancérogénicité chez les animaux de laboratoire étaient « suffisantes ». Chez les rats F344 et les souris B6C3F1 exposés par l'alimentation, le chlorhydrate d'o-anisidine augmentait l'incidence du carcinome des cellules transitionnelles de la vessie9. Chez les animaux de laboratoire, la vessie est un organe cible commun de la cancérogénicité d'autres amines aromatiques administrées par voie orale, notamment l'o-toluidine et la 2-naphtylamine chez les rats, et le 4-aminobiphényle chez les chiens et les souris2. Le chlorhydrate d'o-anisidine induisait également des carcinomes des cellules transitionnelles du bassin rénal et des tumeurs de la thyroïde chez les rats mâles9. Les indications chez l'homme étaient « insuffisantes », consistant uniquement en une série de cas de cancer de la vessie avec exposition concomitante à d'autres cancérogènes de la vessie.

L'o-nitroanisole est utilisé principalement comme précurseur industriel de l'o-anisidine. L'o-nitroanisole a été détecté dans l'eau potable et peut contaminer l'eau et les sols, mais aucune donnée n'a été trouvée sur les niveaux d'exposition professionnelle ou de la population générale. Chez les rats exposés par voie orale, l'o-nitroanisole est facilement absorbé, largement distribué dans les tissus et excrété principalement par l'urine. Il existe des indications « solides » dans les systèmes expérimentaux que l'o-nitroanisole présente des caractéristiques clés des cancérogènes. L'o-nitroanisole est métaboliquement activé en électrophiles, est génotoxique et modifie la prolifération cellulaire, la mort cellulaire ou l'apport en nutriments. L'o-nitroanisole est métabolisé en amine aromatique o-anisidine et est activé par des extraits hépatiques humains pour former in vitro des adduits à l’ADN dérivés de la N-(2-méthoxyphényl)hydroxylamine10. Dans la vessie des rats, l’o-nitroanisole induit ce type d’adduits à l'ADN et provoque des dommages à l'ADN10,11. Il est également mutagène dans les cellules de mammifères et dans les souches de bactéries détectant la substitution de paires de bases. Les indications de sa cancérogénicité chez les animaux de laboratoire étaient « suffisantes ». L’o-nitroanisole augmentait l'incidence des tumeurs malignes de la vessie chez les animaux de laboratoire, tout comme les amines aromatiques o-anisidine9, o-toluidine2, 2-naphthylamine2 et 4-aminobiphényle2. Chez les rats F344 mâles et femelles, l’o-nitroanisole provoquait des sarcomes et carcinomes des cellules transitionnelles de la vessie, et des leucémies des cellules mononucléaires. Les autres tumeurs comprenaient le carcinome des cellules transitionnelles du rein chez les rats F344 mâles et des tumeurs malignes du foie chez les souris B6C3F1 mâles12. Les indications pour le cancer chez l'homme sont « insuffisantes » car aucune donnée n'était disponible.

Le cupferron est un réactif utilisé pour séparer le cuivre, le fer, l'étain, le vanadium et le thorium des autres métaux. Les fournisseurs de cupferron sont situés principalement en Chine et aux Etats-Unis. Aucune donnée récente sur les niveaux d'exposition professionnelle ou de la population générale au cupferron n'a été trouvée. Le cupferron a été classé comme « peut-être cancérogène pour l'homme » (Groupe 2B) sur la base d’indications « suffisantes » de cancérogénicité chez les animaux de laboratoire et d’indications « solides » dans les systèmes expérimentaux montrant que le cupferron présente des caractéristiques clés de cancérogènes (il est génotoxique). Le cupferron augmentait l'incidence des néoplasmes malins chez deux espèces de rongeurs. Chez les rats F344, le cupferron induisait des hémangiosarcomes du système circulatoire, des carcinomes hépatocellulaires et des carcinomes des cellules squameuses du préestomac chez les rats mâles et femelles, ainsi que des mésothéliomes des cavités corporelles chez les rats mâles. Chez les souris B6C3F1, le cupferron induisait des hémangiosarcomes du système circulatoire chez les souris mâles et femelles, et des carcinomes hépatocellulaires chez les souris femelles13. Les preuves du cancer chez l'homme étaient « insuffisantes » car aucune donnée n'était disponible.

Nous déclarons n’avoir aucun conflit d’intérêts.

Monographies du CIRC, Groupe de Travail du Vol. 127

Centre international de Recherche sur le Cancer, Lyon (France).

 

1 International Agency for Research on Cancer. Volume 127: Some aromatic amines and related compounds. IARC Working Group. Lyon, France; May 25 to June 12, 2020. IARC Monogr Identif Carcinog Hazards Hum (sous presse).

2 International Agency for Research on Cancer. Chemical agents and related occupations. IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum 2012;100F: 1–599. http://publications.iarc.fr/123 (consulté le 22 juin 2020).

3 European Chemicals Agency. Background document to the Opinion on the Annex XV dossier proposing restrictions on substances in tattoo inks and permanent make up. 2019. https://echa.europa.eu/documents/10162/23665416/rest_tattoo_inks_bd_final_12674_en.pdf (consulté le 22 juin 2020).

4 Králík A, Linhart I, Váňa L, Moulisová A. Identification of new DNA adducts of phenylnitrenium. Chem Res Toxicol 2015;28: 1317–25.

5 United States Environmental Protection Agency. CIIT aniline hydrochloride study. 104-Week chronic toxicity study in rats: Aniline hydrochloride. Final report. Vols I and II. Prepared by Haskell Laboratory. National Technical Reports Library-National Technical Information Service (NTIS). Accession No. OTS00000721. 1982. https://ntrl.ntis.gov/NTRL/ (consulté le 22 juin 2020).

6 National Cancer Institute. Bioassay of aniline hydrochloride for possible carcinogenicity. Natl Cancer Inst Carcinog Tech Rep Ser 1978;130: 1–115.

7 Stiborová M, Miksanová M, Sulc M, Rýdlová H, Schmeiser HH, Frei E. Identification of a genotoxic mechanism for the carcinogenicity of the environmental pollutant and suspected human carcinogen o-anisidine. Int J Cancer 2005; 116: 667–78.

8 Iatropoulos MJ, Duan J-D, Schmuck G, Williams GM. The urinary bladder carcinogen propoxur does not produce genotoxic effects in the urinary bladder of Wistar male rats. Exp Toxicol Pathol 2015; 67: 453–58.

9 National Cancer Institute. Bioassay of o-anisidine hydrochloride for possible carcinogenicity. Natl Cancer Inst Carcinog Tech Rep Ser 1978;89: 1–149.

10 Stiborová M, Miksanová M, Smrček S, et al. Identification of a genotoxic mechanism for 2-nitroanisole carcinogenicity and of its carcinogenic potential for humans. Carcinogenesis 2004; 25: 833–40.

11 Toyoda T, Cho YM, Akagi J, et al. Early detection of genotoxic urinary bladder carcinogens by immunohistochemistry for γ-H2AX. Toxicol Sci 2015; 148: 400–08.

12 National Toxicology Program. NTP Toxicology and carcinogenesis studies of o-nitroanisole (CAS No. 91-23-6) in F344 rats and B6C3F1 mice (feed studies). Natl Toxicol Program Tech Rep Ser 1993;416: 1–482.

13 National Cancer Institute. Bioassay of cupferron for possible carcinogenicity (CAS No. 135-20-6). Natl Cancer Inst Carcinog Tech Rep Ser 1978;100: 1–131.

 

Lancet Oncol 2020

Article en anglais publié en ligne le 25 juin 2020

https://doi.org/10.1016/S1470-2045(20)30375-2

Pour plus d'informations sur les Monographies du CIRC, voir http://monographs.iarc.fr/

Prochaines réunions

14-18 septembre 2020, Volume 126 : Opium ;

3-10 novembre 2020, Volume 128 : Acroléine, crotonaldéhyde, et arécoline ;

22 février-5 mars 2021, Volume 129 : Violet de gentiane, violet leucogentiane, vert malachite, vert leucomalachite, et indice de couleur bleu direct 218

 

Membres du Groupe de Travail de la Monographie

DM DeMarini (Etats-Unis) – Président de la réunion ; T Carreón-Valencia (Etats-Unis) ; WM Gwinn (Etats-Unis) ; NB Hopf (Suisse) ; MS Sandy (Etats-Unis) – Présidents de sous-groupes ; T Bahadori (Etats-Unis) ; GM Calaf (Chili) ; G Chen (Canada) ; A de Conti (Etats-Unis) ; L Fritschi (Australie) ; M Gi (Japon) ; PD Josephy (Canada) ; J Kirkeleit (Norvège) ; K Kjaerheim (Norvège) ; S Langouët (France) ; DM McElvenny (Royaume-Uni) ; CM Sergi (Canada) ; LT Stayner (Etats-Unis) ; T Toyoda (Japon)

Déclaration d’intérêts

Les membres du Groupe de Travail déclarent n'avoir aucun conflit d'intérêts.

Spécialistes invités

Aucun

Représentants

Aucun

Observateurs

Aucun

Secrétariat du CIRC

L Benbrahim-Tallaa ; F Chung ; IA Cree ; F El Ghissassi ; Y Grosse (Responsable) ; KZ Guyton ; H Mattock ; K Müller ; MK Schubauer-Berigan ; E Suonio ; MC Turner

Déclaration d’intérêts

Tous les membres du Secrétariat déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêts.

Pour le Préambule aux Monographies, lire :

https://monographs.iarc.fr/wp-content/uploads/2019/01/\Preamble-2019.pdf

Pour les conflits d’intérêts, lire :

https://monographs.iarc.fr/wp-content/uploads/2020/04/127-participants.pdf

Clause de non-responsabilité

Les opinions exprimées sont celles des auteurs et ne représentent pas nécessairement les décisions, les politiques ou les opinions de leurs institutions respectives.

 

Traduit de l’anglais par le Département Cancer Environnement

Relecture : Section des Monographies du CIRC, Groupe Communication du CIRC

7 août 2020

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