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Vol.113 : Cancérogénicité du lindane, du DDT et de l’acide 2,4-dichlorophénoxyacétique.

En juin 2015, 26 experts originaires de treize pays se sont réunis au Centre international de Recherche sur le Cancer (CIRC ; Lyon, France) pour évaluer la cancérogénicité des insecticides lindane et 1,1,1-trichloro-2,2-bis(4-chlorophényle) éthane (DDT), et de l’herbicide acide 2,4-dichlorophénoxyacétique (2,4-D). Ces évaluations seront publiées dans le volume 113 des Monographies du CIRC1.

L’insecticide lindane a été classé « cancérogène pour l’homme » (Groupe 1). Le lindane, l’isomère γ de l’hexachlorocyclohexane, a largement été utilisé comme moyen de lutte contre les insectes en agriculture et comme traitement antiparasitaire des ectoparasites humains. Des expositions professionnelles ont été observées chez les agriculteurs et les applicateurs de pesticides; cependant, l’utilisation du lindane est aujourd’hui interdite ou limitée dans la plupart des pays. Le lindane est lipophile, facilement absorbé par toutes les voies d’exposition et il se répartit dans tout l’organisme.

Des études épidémiologiques, de cohortes et cas-témoins, menées sur le lymphome non hodgkinien dans plusieurs pays, ont fourni des indications suffisantes concernant la cancérogénicité du lindane chez l’homme. L'Agricultural Health Study2, vaste étude de cohorte prospective américaine évaluant de façon détaillée l’exposition, a rapporté une augmentation significative du risque de développer un lymphome non hodgkinien avec l’accroissement de l’exposition professionnelle au lindane. Des études cas-témoins en population dans le Midwest des Etats-Unis et le Canada, montrent également et de façon concordante une association positive3,4.

Des indications suffisantes sur la cancérogénicité du lindane ont été fournies par plusieurs études expérimentales d’administration orale chez des souris avec le lindane toujours associé à une augmentation de l’incidence des tumeurs hépatiques bénignes ou malignes. Des indications fortes sont également en faveur d’un effet immunosuppresseur du lindane chez l’homme.

L’insecticide DDT a été classé « probablement cancérogène pour l’homme » (Groupe 2A). Le DDT était utilisé pour lutter contre les maladies vectorielles durant la Seconde Guerre Mondiale ; par la suite il a été utilisé pour éradiquer le paludisme et il a également été utilisé en agriculture. Même si la plupart des utilisations du DDT ont été interdites dans les années 1970, hormis son administration pour la lutte antivectorielle, l’exposition humaine au DDT et à son métabolite le 1,1-dichloro-2,2-bis (p-chlorophényl) éthylène (DDE), existe toujours, principalement en raison de sa persistance biologique impliquant une exposition par l'alimentation. Le DDT est facilement absorbé et distribué dans l’organisme par la circulation sanguine et lymphatique, avec une tendance à se fixer dans les tissus riches en graisses.

Plus de 100 études de cohorte et cas-témoins, réalisées dans divers pays, ont examiné les liens entre exposition au DDT et cancer. Des études cas-témoins, nichées et en population, réalisés en Chine, ont mis en évidence une association forte, dose-dépendante, entre les concentrations sanguines de DDT et le cancer du foie, après ajustement pour des facteurs de confusion potentiels5,6,7. Aucun excès de risque de cancer du foie n’a été rapporté dans une étude de cohorte8 rétrospective, réalisée chez des applicateurs de DDT pendant une campagne de lutte contre le paludisme en Italie. Une association positive a été rapportée dans plusieurs études de cohorte et cas-témoins en Amérique du Nord et en Europe2 sur les lymphomes non hodgkiniens9,10, alors que d’autres études n’ont pas mis de lien en évidence8. Plusieurs études cas-témoins menées aux Etats-Unis et en Europe, incluant notamment une grande étude cas-témoins11 nichée dans une cohorte de militaires américains, ont montré des associations positives entre l’exposition au DDT ou au DDE et le risque de cancer des testicules. Bien que plus de 40 études conduites depuis 1993 aient été examinées, pas d’association claire entre le niveau de DDT ou de DDE, mesurée dans des échantillons sanguins ou de tissu adipeux chez l’adulte, et le cancer du sein n’a été mise en évidence ; cependant, le rôle potentiel d’une exposition en bas âge au DTT reste à clarifier. Les études sur les lymphomes non hodgkiniens, le cancer du foie et le cancer des testicules ne fournissent que des indications limitées de la cancérogénicité du DDT pour l’homme.

De nombreuses études réalisées en laboratoire sur des souris, des rats et des hamsters exposés principalement par administration orale, ont montré des indications suffisantes de cancérogénicité du DDT et de ses métabolites : DDE et 1-chloro-4-[2,2-dichloro-1-(4chlorophényl) éthyl]benzène (DDD). Douze études chez la souris ont montré de façon concordante des résultats positifs, certaines pour des sites tumoraux multiples, concernant l’augmentation de l’incidence de tumeurs bénignes et malignes du foie associée au DDT ; l’incidence des lymphomes a également été augmentée dans trois études. Chez le rat, le DDT a augmenté l’incidence des tumeurs bénignes et malignes du foie dans quatre études. Chez le hamster, le DDT a augmenté significativement l’incidence des adénomes du cortex surrénal dans deux études. Chez les rongeurs, les métabolites du DDT, le DDE et le DDD, induisent des tumeurs du foie, chacun dans deux études.

Des indications fortes indiquent que le DDT affecte plusieurs mécanismes opérant chez l’homme. L’immunosuppression a été observée de façon concordante dans de nombreux systèmes expérimentaux, parmi lesquels les cultures in vitro de cellules humaines. Le DDT, le DDD et le DDE augmentent le stress oxydatif des cellules mononucléaires du sang périphérique chez l’homme et stimulent la prolifération des cellules cancéreuses humaines du côlon et du foie, in vitro et chez les souris xénogreffées. Les effets œstrogéniques et antagonistes des récepteurs androgéniques ont été systématiquement observés dans de nombreux systèmes expérimentaux, y compris les cellules humaines in vitro12. Les effets œstrogéniques du DDT dans les cellules cancéreuses du sein chez l’homme et la souris13 sont bloqués par des anti-estrogènes. L’activation des récepteurs de la progestérone a été observée in vitro. Les preuves de la perturbation des hormones sexuelles chez l’homme et la femme exposés restent à élucider.

Depuis son introduction en 1945, le 2,4-D a été largement utilisé pour contrôler les mauvaises herbes en agriculture, en sylviculture et en milieu urbain et résidentiel. L’exposition professionnelle au 2,4-D se produit pendant sa fabrication et son utilisation, tandis que la population générale peut être exposée via l’alimentation, l’eau, la poussière, les utilisations domestiques, et durant la pulvérisation. Chez l’homme, le 2,4-D est éliminé en grande partie dans les urines sans subir de modification.

Les risques de cancer associés à l’exposition au 2,4-D ont été évalués dans des études cas-témoins en population et des études de cohorte de travailleurs, fabriquant et appliquant des pesticides. En raison de facteurs de confusion potentiels, les études sur des expositions à des mélanges d’herbicides ou d’herbicides contenant de la dioxine ont été considérées comme non informatives sur la cancérogénicité du 2,4-D. Ni l’analyse cas-témoins nichée dans une cohorte internationale de travailleurs fabriquant et pulvérisant des herbicides14, ni l’étude de cohorte rétrospective de travailleurs aux Etats-Unis fabriquant du 2,4-D15 n’ont trouvé une augmentation forte et cohérente de l’incidence des lymphomes non hodgkiniens associée à l’exposition au 2,4-D ; néanmoins, cette dernière étude a montré des indications d’une augmentation de risque dans la catégorie estimée comme la plus exposée. Des études cas-témoins en population ayant analysé l’exposition au 2,4-D, en lien avec des lymphomes et leucémies, ont donné des résultats discordants. Le Groupe de Travail a réalisé une méta-analyse de 11 études qui a montré l’absence d’association entre exposition au moins une fois au 2,4-D et le lymphome non hodgkinien, bien que les résultats apparaissent sensibles à l’ajustement à d’autres pesticides. Le Groupe de Travail a conclu que les indications chez l’homme étaient insuffisantes concernant la cancérogénicité du 2,4-D, bien qu’une minorité substantielle au sein du Groupe ait considéré que les indications étaient limitées.

La cancérogénicité du 2,4-D a été évaluée dans plusieurs essais biologiques chez les rongeurs et dans une étude observationnelle chez le chien domestique. Chez les souris femelles, seule l’injection sous-cutanée de l’ester isooctyle du 2,4-D a mis en évidence une augmentation de l’incidence du sarcome à cellules réticulaires16. Chez les rats mâles, le 2,4-D introduit dans le régime alimentaire mène à une augmentation de l’incidence de rares astrocytomes du cerveau17. Le Groupe de Travail a conclu que les indications étaient limitées chez l’animal de laboratoire concernant la cancérogénicité du 2,4-D, conséquence de problèmes méthodologiques dans les études positives, bien qu’une minorité substantielle du Groupe ait jugé les indications suffisantes.

Les études mécanistiques ont fourni des indications fortes indiquant que le 2,4-D induit un stress oxydatif, mécanisme pouvant opérer chez l’homme, et des indications plus modérées sur la base d’études in vivo et in vitro que le 2,4-D provoque des effets immunosuppresseurs.

Sur la base de l’ensemble des données scientifiques pertinentes, le Groupe de Travail a classé le 2,4-D comme « peut-être cancérogène pour l’homme » (Groupe 2B).

Nous déclarons ne pas avoir de conflits d’intérêt.
Dana Loomis, Kathryn Guyton, Yann Grosse, Fatiha El Ghissasi, Véronique Bouvard, Lamia Benbrahim-Tallaa, Neela Guha, Heidi Mattock, Kurt Straif, au nom du groupe de travail des monographies du Centre international de Recherche sur le Cancer, Lyon, France.

 

Références :

1. International Agency for Research on Cancer. Volume 113: DDT, lindane and 2,4-D. IARC Working Group. Lyon; 2–9 June 2015. IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum (in press).

2. Alavanja MC, Hofmann JN, Lynch CF, et al. Non-Hodgkin lymphoma risk and insecticide, fungicide and fumigant use in the agricultural health study. PLoS ONE 2014; 9: e109332.

3. Blair A, Cantor KP, Zahm SH. Non-Hodgkin’s lymphoma and agricultural use of the insecticide lindane. Am J Ind Med 1998; 33: 82–87.

4. McDuffi e HH, Pahwa P, McLaughlin JR, et al. Non-Hodgkin’s lymphoma and specifi c pesticide exposures in men: cross-Canada study of pesticides and health. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2001; 10: 1155–63.

5. McGlynn KA, Abnet CC, Zhang M, et al. Serum concentrations of 1,1,1-trichloro-2,2-bis(pchlorophenyl) ethane (DDT) and 1,1-dichloro- 2,2-bis(p-chlorophenyl)ethylene (DDE) and risk of primary liver cancer. J Natl Cancer Inst 2006; 98: 1005–10.

6. Persson EC, Graubard BI, Evans AA, et al. Dichlorodiphenyltrichloroethane and risk of hepatocellular carcinoma. Int J Cancer 2012; 131: 2078–84.

7. Zhao B, Shen H, Liu F, et al. Exposure to organochlorine pesticides is an independent risk factor of hepatocellular carcinoma: a case-control study. J Expo Sci Environ Epidemiol 2012; 22: 541–48.

8. Cocco P, Fadda D, Billai B, D’Atri M, Melis M, Blair A. Cancer mortality among men occupationally exposed to dichlorodiphenyltrichloroethane. Cancer Res 2005; 65: 9588–94.

9. Spinelli JJ, Ng CH, Weber JP, et al. Organochlorines and risk of non-Hodgkin lymphoma. Int J Cancer 2007; 121: 2767–75.

10. Eriksson M, Karlsson M. Occupational and other environmental factors and multiple myeloma: a population based case-control study. Br J Ind Med 1992; 49: 95–103.

11. McGlynn KA, Quraishi SM, Graubard BI, Weber JP, Rubertone MV, Erickson RL. Persistent organochlorine pesticides and risk of testicular germ cell tumors. J Natl Cancer Inst 100: 663–71.

12. Kelce WR, Stone CR, Laws SC, Gray LE, Kemppainen JA, Wilson EM. Persistent DDT metabolite p,p’-DDE is a potent androgen receptor antagonist. Nature 1995; 375: 581–85.

13. Silva E, Kabil A, Kortenkamp A. Cross-talk between non-genomic and genomic signaling pathways–distinct eff ect profi les of environmental estrogens. Toxicol Appl Pharmacol 2010; 245: 160–70.

14. Kogevinas M, Kauppinen T, Winkelmann R, et al. Soft tissue sarcoma and non-Hodgkin’s lymphoma in workers exposed to phenoxy herbicides, chlorophenols, and dioxins: two nested case-control studies. Epidemiology. 1995; 6: 396–402.

15. Burns C, Bodner K, Swaen G, Collins J, Beard K, Lee M. Cancer incidence of 2,4-D production workers. Int J Environ Res Public Health 2011; 8: 3579–90.

16. National Technical Information Service. Evaluation of carcinogenic, teratogenic and mutagenic activities of selected pesticides and industrial chemicals. Volume I. Carcinogenic study.1968.http://www.nal.usda.gov/exhibits/speccoll/files/original/81a28fea12a8e39a2c7fa354bf29737d.pdf (accessed June 17, 2015).

17. US Environmental Protection Agency. Carcinogenicity peer review (4th) of 2,4-dichlorophenoxyacetic acid (2,4-D). Washington, DC; Offi ce of Prevention, Pesticides and Toxic Substances, US Environmental Protection Agency, 1997.

 

Article disponible en anglais

Loomis D, Guyton K, Grosse Y, El Ghissasi F, Bouvard V, Benbrahim-Tallaa L, et al. Carcinogenicity of lindane, DDT, and 2,4-dichlorophenoxyacetic acid. The Lancet Oncology. 2015 Aug;16(8):891–2 : https://doi.org/10.1016/S1470-2045(15)00081-9

Pour plus de renseignements sur les Monographies du CIRC, lire http://monographs.iarc.fr/

Prochaines réunions

6-13 octobre 2015, Volume 114, viandes rouges et viandes transformées

2-9 février 2016, Volume 115, quelques produits chimiques industriels.

Membres du groupe de travail des Monographies

M Kogevinas (Espagne)- Président ; M L Larramendy (Argentine); B W Stewart (Australie); T Sanderson (Canada); P Guénel (France); P Cocco (Italie); S Fukushima (Japon); ME Cebrian Garcia [excusé]; L T Lopez Carrillo (Mexique); R Vermeulen (Pays-Bas); S Naidoo (Afrique du Sud); T Prapamontol (Thailande); F L Martin [excusé ]; L Rushton (Royaume-unis); M Alavanja; M Bosland; R S Chhabra; W Chiu; A De Roos; R Herbert; M La Merrill; D M Reif; D Roy; M T Smith; K Thomas; M Wolff (États-Unis).
 

Spécialistes invités

aucun


Représentants

S Cazenave and C Queiroz Moreira, pour l’Agence Brésilienne de Surveillance de la santé (ANVISA), Brésil ; M-O Rambourg, Agence Nationale de sécurité sanitaire de l’alimentation, de l’environnement et du travail, France; et D M Winn, pour l’Institut National du Cancer, États-Unis.
 

Observateurs

J S Bus, J E Goodman, et S A McMaster, pour l’industrie Task Force II pour les données de recherche sur le 2,4-D.
 

Secrétariat du CIRC/OMS

L Benbrahim-Tallaa; V Bouvard; R Brown; F El Ghissassi; Y Grosse; N Guha; K Z Guyton; M Korenjak; M Leon; D Loomis; H Mattock; K Straif; J Zavadil.


Pour la déclaration d’intérêt lire : http://monographs.iarc.fr/ENG/Preamble/index.php 

Parmi les membres du groupe de travail, LR a reçu des honoraires et des remboursements de frais de déplacement pour fournir des conseils sur les recherches à venir en épidémiologie à un groupe consultatif scientifique sur l'épidémiologie de l'Association européenne de protection des cultures et MTS a reçu un paiement pour sa consultation et son témoignage au titre de cabinets d'avocats américains et le soutien de la recherche du Conseil américain de l'éducation et de la recherche sur les substances toxiques. Tous les autres membres du groupe de travail déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêt. Les représentants déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêt. Parmi les observateurs, JSB est un ancien employé de Dow Chemical Co, possède des actions chez Dow Chemical Co, et est consultant auprès de la 2,4D Research Data Task Force ; JEG a reçu des financements de la 2,4-D Research Data Task Force ; et SAMM est un consultant de la 2,4-D Research Data Task Force. La 2,4-D Research Data Task Force est un consortium industriel qui enregistre les utilisations de l’ingrédient actif 2,4-D. Les membres de la Task Force incluent Dow AgroSciences LLC, Nufarm Ltd, et Agro-Gor Corporation, une société américaine détenue conjointement par Albaught Incorporated (États-Unis) et PBI-Gordon Corporation (États-Unis). Tous les membres du secrétariat du CIRC/OMS déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêt.

 

Traduit de l’anglais par le Département Cancer Environnement

Relecture : Section des Monographies du CIRC  et Groupe communication du CIRC


9 mai 2017

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